PRISTINE - Индивидуальный подход к улучшению лечения детей от астмы (PRISTINE)

Астма является распространенным хроническим заболеванием у детей и молодых людей. Это затрагивает, например, в среднем двух детей в каждом классе Великобритании. Первоначальное лечение обычно состоит из сальбутамола, используемого по требованию на этапе 1 рекомендаций Британского торакального общества (BTS). На этапе 2 начинается регулярная противовоспалительная «контролирующая» терапия с регулярным использованием ингаляционных кортикостероидов, таких как беклометазон. Терапевтическая эффективность ингаляционных стероидов обычно достигает пика около 400 мкг в день беклометазона (или эквивалента). При неадекватном контроле астмы на этапе 2 добавляются ингаляционные β2-агонисты длительного действия (ДДБА), такие как салметерол, или антагонисты лейкотриеновых рецепторов (LTRA), такие как монтелукаст, или увеличивают дозу ингаляционных кортикостероидов; это представляет собой шаг 3 BTS для лечения астмы.

В целом, у детей с астмой, получающих лечение на этапе 3, салметерол обеспечивает лучший контроль над астмой, чем монтелукаст в условиях рандомизированного контролируемого исследования. Однако в реальной жизни эффективность салметерола на этапе 3 для улучшения контроля над астмой у отдельных детей довольно изменчива, и у некоторых детей продолжают наблюдаться повседневные симптомы и обострения.

В этом исследовании 1182 британских детей и молодых людей (4-22 года) 50% из тех, кто регулярно принимал сальметерол, испытывали обострения астмы в течение 6-месячного периода, а 18% нуждались в ингаляциях сальбутамола по крайней мере ежедневно для облегчения симптомов. Действительно, исследователи сообщили о ступенчатом увеличении риска приступов астмы, связанного с каждой копией аллеля Arg16 гена рецептора β2 (в 1,7 раза) у детей и молодых людей, страдающих астмой, которые подвергались регулярному приему салметерола в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Это привело исследователей к предположению, что, вопреки наблюдениям за общей популяцией детей и молодых людей, где салметерол превосходит по эффективности монтелукаст на этапе 3, лица, обладающие чувствительным генотипом рецептора Arg16 β2, могут лучше контролировать астму при добавлении монтелукаста. а не салметерол в качестве контролирующего препарата второй линии в дополнение к ингаляционным кортикостероидам. Таким образом, исследователи решили идентифицировать из базы данных детей с двумя копиями полиморфизма Arg16 [т.е. гомозиготного генотипа Arg (~15% от общей популяции), которые потенциально могут подвергаться наибольшему риску]. Механизм худшего контроля при регулярном приеме салметерола включает большую восприимчивость к индуцируемому агонистами подавлению и разъединению рецепторов β2 дыхательных путей и связанную с этим субчувствительность ответа в генотипе Arg16.

Поэтому исследователи провели рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения концепции, чтобы определить, обеспечивают ли генетически предрасположенные дети с гомозиготным генотипом Arg16 лучший долгосрочный контроль астмы при применении монтелукаста по сравнению с салметеролом при использовании в качестве адаптированной терапии второго ряда в качестве дополнения к ингаляционный стероид флутиказон. Цель этого предварительного исследования состояла в том, чтобы предоставить доказательства в поддержку потенциала персонализированной медицины, основанной на индивидуальном генотипе, для улучшения качества жизни и контроля астмы. Это исследование было опубликовано в 2013 году и представляет собой первое проспективное рандомизированное контролируемое исследование у детей с астмой, посвященное персонализированной медицине на основе генотипа. Результаты этого исследования показали, что у детей с гомозиготным генотипом Arg 16, по сравнению с салметеролом, добавление монтелукаста к ингаляционному флутиказону значительно улучшало связанное с астмой качество жизни и клинические симптомы, одновременно снижая пропуски занятий в школе и использование ингаляционных средств для облегчения симптомов. Относительные преимущества монтелукаста по сравнению с салметеролом проявлялись в течение первых 3 мес и сохранялись в течение всего года.

Впоследствии исследователи использовали Pubmed для поиска в базе данных Medline других рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффекты салметерола (или другого бета2-агониста длительного действия) с монтелукастом (или другим антагонистом лейкотриенов) в контексте вариации Arg/Gly у детей с астма. Не удалось выявить исследования. В частности, ни у взрослых, ни у детей не проводилось испытаний, в которых изучалось бы качество жизни, которое является ключевым интересующим исходом в контексте инвалидности, связанной с астмой, и которое часто не связано с такими исходами, как функция легких. Это привело к разработке исследования «Персонализированная медицина для контроля над астмой» (PACT), рандомизированного контролируемого исследования, чтобы определить, улучшает ли персонализированная медицина качество жизни и контроль над астмой у детей в возрасте 12–18 лет. Результаты этого исследования, когда они будут опубликованы, предоставят более убедительные доказательства эффективности персонализированной медицины в этой возрастной группе. Тем не менее, отсутствуют исследования в младшей возрастной группе детей с астмой (5-11 лет) и нет данных, позволяющих определить, возможна ли клиника персонализированной медицины в условиях стационара, что подчеркивает необходимость этого исследования.

Отсутствуют испытания в младшей возрастной группе детей с астмой (5-11 лет) и нет данных, позволяющих определить, осуществима ли клиника персонализированной медицины в условиях стационара, что подчеркивает необходимость этого исследования.

Данное исследование предлагает два этапа работы и преследует две основные цели:

1. Технико-экономическое обоснование: провести технико-экономическое обоснование для определения важных параметров (стандартное отклонение исходов, набор и удержание) для информирования о дизайне окончательного рандомизированного контролируемого исследования.

   Вопросы исследования:

   1. Готовы ли дети с астмой и их родители участвовать в испытаниях по генотипированию и персонализированному лечению астмы и быть рандомизированными?
   2. Есть ли проблемы с удержанием? Если да, то на каких этапах это произошло? Каковы были причины?
   3. Полны ли последующие данные?
   4. Может ли вмешательство (генотипирование плюс медикаментозное лечение) быть проведено с достаточной точностью?
   5. Имеются ли достаточные доказательства для масштабирования до окончательного рандомизированного контролируемого исследования?
   6. Какой размер выборки необходим для полномасштабного рандомизированного контролируемого исследования?
   7. Есть ли какие-либо проблемы с безопасностью или побочные эффекты?
   8. Каковы сопутствующие расходы на содержание персонализированной клиники по лечению астмы и является ли она рентабельной?
2. Качественный аспект: оценить приемлемость индивидуальной клиники астмы для детей с астмой.

Вопросы исследования:

1. Насколько приемлемы для детей с астмой и их родителей генотипирование и персонализированный подход? Как это соотносится с их взглядами на приемлемость обычных клиник?
2. Был ли какой-либо аспект клиники генотипирования и персонализированной медицины, который дети с астмой и их родители считали особенно хорошим или хорошо себя зарекомендовавшим?
3. Был ли какой-либо аспект клиники генотипирования и персонализированной медицины, который дети с астмой и их родители считали особенно плохим или трудным?
4. Насколько довольны клиникой генотипирования и персонализированной медицины дети с астмой и их родители?
5. Чем клиника генотипирования и персонализированной медицины отличалась от обычного лечения?
6. Что побудило бы других детей с астмой и их родителей принять участие в работе клиники персонализированной медицины и генотипирования?
7. Что бы участники изменили в персонализированной клинике?
8. Как клиника генотипирования и персонализированной медицины повлияла на ребенка и его родителя?
9. Были ли какие-либо результаты, которые не были измерены, хотя должны были быть?
10. Что думают о клинике медики? (в первичном и вторичном лечении)

Двухгрупповое рандомизированное контролируемое технико-экономическое исследование генотипирования и персонализированной медицины по сравнению с обычной помощью с качественным аспектом для оценки приемлемости и воздействия.

Клиника генотипирования и персонализированной медицины находится в Королевской детской больнице Александры в Брайтоне, Англия. Участники направляются в исследовательскую группу своим медицинским работником (первичная и вторичная помощь).

Период вмешательства и последующего наблюдения продлится 4 месяца на каждого участника. Результаты будут оцениваться на исходном уровне и через 3 месяца.