PRISTINE - Gepersonaliseerde aanpak om het voorschrijven van astma bij kinderen te verbeteren (PRISTINE)

Astma is een veelvoorkomende chronische ziekte bij kinderen en jongeren. Het treft bijvoorbeeld gemiddeld twee kinderen in elk klaslokaal in het VK. De eerste behandeling bestaat meestal uit salbutamol dat op verzoek wordt gebruikt in stap 1 van de richtlijnen van de British Thoracic Society (BTS). Bij stap 2 begint de reguliere ontstekingsremmende 'controle'-therapie met het regelmatig gebruik van inhalatiecorticosteroïden zoals beclomethason. Therapeutische werkzaamheid met geïnhaleerde steroïden piekt gewoonlijk rond 400 microgram beclomethason (of equivalent) per dag. Bij onvoldoende astmacontrole in stap 2, worden langwerkende β2-agonisten (LABA) voor inhalatie, zoals salmeterol, of leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) zoals montelukast toegevoegd of worden inhalatiecorticosteroïden verhoogd; dit vertegenwoordigt BTS stap 3 voor astmabeheer.

Over het algemeen lijkt salmeterol bij kinderen met astma onder controle van stap 3 de astma beter onder controle te houden dan montelukast in de setting van een gerandomiseerde gecontroleerde studie. In het echte leven lijkt de werkzaamheid van salmeterol bij stap 3 voor het verbeteren van de astmacontrole bij individuele kinderen echter nogal variabel, en sommige kinderen blijven dagelijkse symptomen en exacerbaties ervaren.

In deze studie onder 1182 Britse kinderen en jongvolwassenen (4-22 jaar), ondervond 50% van degenen die regelmatig salmeterol gebruikten astma-exacerbaties gedurende een periode van 6 maanden, en 18% had ten minste dagelijks salbutamol nodig om de symptomen te verlichten. De onderzoekers rapporteerden inderdaad een stapsgewijze toename van het risico op astma-aanvallen gerelateerd aan elke kopie van het Arg16-allel op het β2-receptorgen (1,7-voudig) bij astmatische kinderen en jonge volwassenen die werden blootgesteld aan gewone salmeterol in combinatie met inhalatiecorticosteroïden. Dit bracht de onderzoekers ertoe te veronderstellen dat, in tegenstelling tot de observaties over de totale populatie van kinderen en jonge volwassenen waar salmeterol in stap 3 superieur is in werkzaamheid ten opzichte van montelukast, degenen met een gevoelig Arg16 β2-receptorgenotype een betere astmacontrole kunnen ervaren met de toevoeging van montelukast. in plaats van salmeterol als tweedelijns controlemedicatie, naast inhalatiecorticosteroïden. Als zodanig kozen de onderzoekers ervoor om uit de database die kinderen te identificeren met twee exemplaren van het Arg16-polymorfisme [d.w.z. homozygoot Arg-genotype (~15% van de totale bevolking) die mogelijk het grootste risico zou lopen]. Het mechanisme voor een slechtere controle met regulier salmeterol omvat een grotere gevoeligheid voor door agonisten geïnduceerde neerwaartse regulatie en ontkoppeling van β2-receptoren in de luchtwegen en daarmee samenhangende ondergevoeligheid van de respons in het Arg16-genotype.

De onderzoekers voerden daarom een ​​proof-of-concept gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om vast te stellen of genetisch gevoelige kinderen met het homozygote Arg16-genotype een superieure astmacontrole op lange termijn ervaren met montelukast in vergelijking met salmeterol bij gebruik als op maat gemaakte tweedelijns controletherapie als aanvulling op de geïnhaleerde steroïde fluticason. Het doel van deze voorbereidende studie was om bewijs te leveren ter ondersteuning van het potentieel van gepersonaliseerde geneeskunde op basis van het individuele genotype om de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven en controle te verbeteren. Deze studie werd gepubliceerd in 2013 en vertegenwoordigt de eerste prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie bij kinderen met astma die zich richt op gepersonaliseerde geneeskunde op basis van genotype. De resultaten van dit onderzoek toonden aan dat bij kinderen met het homozygote Arg 16-genotype, in vergelijking met salmeterol, de toevoeging van montelukast aan inhalatiefluticason de aan astma gerelateerde kwaliteit van leven en klinische symptomen aanzienlijk verbeterde, terwijl het schoolverzuim en het gebruik van inhalatieverlichters afnam. De relatieve voordelen van montelukast in vergelijking met salmeterol werden binnen de eerste 3 maanden duidelijk en hielden het hele jaar aan.

Vervolgens gebruikten de onderzoekers Pubmed om in de Medline-database te zoeken naar andere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin de effecten van salmeterol (of een andere langwerkende bèta-2-agonist) werden vergeleken met montelukast (of een andere leukotrieenantagonist) in de context van de Arg/Gly-variatie, bij kinderen met astma. Er konden geen onderzoeken worden geïdentificeerd. In het bijzonder zijn er geen onderzoeken bij volwassenen of kinderen die de kwaliteit van leven hebben bestudeerd, wat een belangrijk resultaat is dat van belang is in de context van aan astma gerelateerde handicaps, en dat vaak niet gerelateerd is aan resultaten zoals de longfunctie. Dit leidde tot de ontwikkeling van de Personalised Medicine for Asthma Control (PACT)-studie, een gerandomiseerde gecontroleerde studie om te bepalen of gepersonaliseerde geneeskunde de kwaliteit van leven en astmacontrole bij 12-18-jarigen verbetert. Wanneer de resultaten van deze studie worden gepubliceerd, zullen ze meer overtuigend bewijs leveren voor de effectiviteit van gepersonaliseerde geneeskunde in deze leeftijdsgroep. Er is echter geen onderzoek gedaan in een jongere leeftijdsgroep van kinderen met astma (5-11 jaar) en er is geen bewijs om te bepalen of een kliniek voor gepersonaliseerde geneeskunde haalbaar is binnen een ziekenhuisomgeving, wat de noodzaak van deze studie onderstreept.

Er is geen onderzoek gedaan in een jongere leeftijdsgroep van kinderen met astma (5-11 jaar) en er is geen bewijs om te bepalen of een kliniek voor gepersonaliseerde geneeskunde haalbaar is binnen een ziekenhuisomgeving en dit onderstreept de noodzaak van deze studie.

Dit onderzoek stelt twee werkfasen voor en heeft twee hoofddoelstellingen:

1. Haalbaarheidsstudie: voer een haalbaarheidsstudie uit om belangrijke parameters te bepalen (standaarddeviatie van uitkomsten, rekrutering en retentie) om het ontwerp van een definitieve gerandomiseerde gecontroleerde studie te informeren

   Onderzoeksvragen:

   1. Zijn kinderen met astma en hun ouders bereid om gerekruteerd en gerandomiseerd te worden voor een onderzoek naar genotypering en gepersonaliseerde behandeling van astma?
   2. Zijn er retentieproblemen? Zo ja, in welke stadia vonden deze plaats? Wat waren de redenen?
   3. Zijn de vervolggegevens volledig?
   4. Kan de interventie (genotypering plus medicatie) met voldoende betrouwbaarheid worden uitgevoerd?
   5. Is er voldoende bewijs voor opschaling naar een definitief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek?
   6. Welke steekproefomvang is nodig om een ​​volledige gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren?
   7. Zijn er veiligheidsproblemen of bijwerkingen?
   8. Wat zijn de bijbehorende kosten van het runnen van een gepersonaliseerde astmakliniek en is het kosteneffectief?
2. Kwalitatief aspect: Beoordeel de aanvaardbaarheid van een gepersonaliseerde astmakliniek voor kinderen met astma

Onderzoeksvragen:

1. Hoe acceptabel vinden kinderen met astma en hun ouders genotypering en de gepersonaliseerde benadering? Hoe verhoudt dit zich tot hun opvattingen over de aanvaardbaarheid van conventionele klinieken?
2. Was er een aspect van genotypering en gepersonaliseerde geneeskundekliniek waarvan kinderen met astma en hun ouders dachten dat het bijzonder goed was of goed werkte?
3. Was er een aspect van genotypering en gepersonaliseerde geneeskundekliniek waarvan kinderen met astma en hun ouders dachten dat het bijzonder slecht of moeilijk was?
4. Hoe tevreden waren kinderen met astma en hun ouders over de kliniek voor genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde?
5. Hoe verschilde de kliniek voor genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde van de gebruikelijke zorg?
6. Wat zou andere kinderen met astma en hun ouders aanmoedigen om deel te nemen aan een kliniek voor genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde?
7. Wat zouden deelnemers veranderen aan de gepersonaliseerde clinic?
8. Welke invloed heeft de kliniek voor genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde op het kind en zijn ouder gehad?
9. Waren er uitkomsten die niet werden gemeten, wat wel had moeten gebeuren?
10. Wat vonden de betrokken gezondheidswerkers van de kliniek? (in de eerste en tweede lijn)

Tweearmige, gerandomiseerde gecontroleerde haalbaarheidsstudie van genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde versus gebruikelijke zorg met kwalitatief aspect om de aanvaardbaarheid en impact te beoordelen.

De kliniek voor genotypering en gepersonaliseerde geneeskunde is gevestigd in het Royal Alexandra Children's Hospital in Brighton, Engeland. Deelnemers worden door hun zorgverlener (eerstelijns en tweedelijns) doorverwezen naar het onderzoeksteam.

De interventie- en nazorgperiode duurt 4 maanden per deelnemer. De resultaten worden gemeten bij aanvang en na 3 maanden.