PRISTINE – Személyre szabott megközelítés az asztma gyermekeknél történő felírásának javítására (PRISTINE)

Az asztma a gyermekek és fiatalok körében gyakori krónikus betegség. Ez például átlagosan két gyereket érint minden egyesült királyságbeli osztályteremben. A kezdeti kezelés általában szalbutamolból áll, amelyet igény szerint alkalmaznak a British Thoracic Society (BTS) irányelveinek 1. lépésében. A 2. lépésben a rendszeres gyulladásgátló „kontroller” terápia inhalációs kortikoszteroidok, például beklometazon rendszeres használatával kezdődik. Az inhalált szteroidok terápiás hatékonysága általában napi 400 mikrogramm beklometazon (vagy azzal egyenértékű) adagban éri el csúcspontját. Nem megfelelő asztmakontroll esetén a 2. lépésben inhalált hosszan tartó β2-agonistákat (LABA), például szalmeterolt, vagy leukotriénreceptor antagonistákat (LTRA), például montelukasztot adnak hozzá, vagy növelik az inhalációs kortikoszteroidokat; ez a BTS 3. lépése az asztma kezelésében.

Összességében a 3. lépésben kezelt asztmában szenvedő gyermekeknél úgy tűnik, hogy a szalmeterol jobb asztmakontrollt biztosít, mint a montelukaszt egy randomizált, kontrollos vizsgálat keretein belül. A való életben azonban a szalmeterol hatékonysága a 3. lépésben az egyes gyermekek asztmakontrolljának javítására meglehetősen változónak tűnik, és néhány gyermek továbbra is napi tüneteket és exacerbációkat tapasztal.

Ebben a vizsgálatban, amelyben 1182 egyesült királyságbeli gyermek és fiatal felnőtt (4-22 éves) vett részt, a rendszeresen szalmeterolt szedők 50%-a tapasztalt asztma exacerbációját 6 hónapon keresztül, és 18%-uk legalább naponta inhalált szalbutamolt igényelt a tünetek enyhítésére. Valójában a kutatók az asztmás rohamok kockázatának fokozatos növekedéséről számoltak be a β2 receptor gén Arg16 alléljának minden másolatával kapcsolatban (1,7-szeres) azoknál asztmás gyermekeknél és fiatal felnőtteknél, akiket rendszeres szalmeterolnak és inhalációs kortikoszteroidoknak voltak kitéve. Ez arra késztette a kutatókat, hogy azt feltételezzék, hogy a gyermekek és fiatal felnőttek teljes populációjára vonatkozó megfigyelésekkel ellentétben, ahol a szalmeterol hatékonyabb a montelukasztnál a 3. lépésben, az érzékeny Arg16 β2 receptor genotípussal rendelkezők jobb asztmakontrollt tapasztalhatnak montelukaszt hozzáadásával. a szalmeterol helyett a második vonalbeli kontroller gyógyszer, az inhalációs kortikoszteroidok mellett. Ennek megfelelően a kutatók úgy döntöttek, hogy azonosítják az adatbázisból azokat a gyerekeket, akiknél az Arg16 polimorfizmus két kópiája [ti. homozigóta Arg genotípus (a teljes populáció körülbelül 15%-a), akik potenciálisan a legnagyobb kockázatnak vannak kitéve]. A rendszeres szalmeterollal végzett rosszabb kontroll mechanizmusa magában foglalja a légúti β2-receptorok agonista által kiváltott leszabályozására és szétkapcsolására való nagyobb érzékenységet, valamint az Arg16 genotípusban a válasz szubérzékenységét.

A kutatók ezért egy koncepciót megalapozó, randomizált, kontrollos vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a genetikailag fogékony, homozigóta Arg16 genotípusú gyermekeknél jobb hosszú távú asztmakontrollt érnek-e montelukaszttal, mint a szalmeterollal, ha testre szabott, második vonalbeli kontroller terápiaként alkalmazzák a kezelés kiegészítéseként. inhalációs szteroid flutikazon. Ennek az előzetes tanulmánynak az volt a célja, hogy bizonyítékokat szolgáltasson az egyéni genotípuson alapuló, személyre szabott orvoslás lehetőségeinek támogatására az asztmával kapcsolatos életminőség és kontroll javítására. Ez a tanulmány 2013-ban jelent meg, és az első olyan prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatot jelent asztmás gyermekeknél, amelyek a genotípuson alapuló személyre szabott gyógyászattal foglalkoznak. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a homozigóta Arg 16 genotípust expresszáló gyerekeknél a szalmeterollal összehasonlítva a montelukaszt inhalációs flutikazonhoz való hozzáadása jelentősen javította az asztmával összefüggő életminőséget és a klinikai tüneteket, miközben csökkentette az iskolai hiányzásokat és az inhalációs enyhítők használatát. A montelukaszt relatív előnyei a szalmeterollal összehasonlítva az első 3 hónapban nyilvánvalóvá váltak, és az egész év során fennmaradtak.

Ezt követően a kutatók a Pubmed segítségével kerestek a Medline adatbázisban más randomizált, kontrollált vizsgálatokat, amelyekben a szalmeterol (vagy más hosszú hatású béta2-agonista) és a montelukaszt (vagy más leukotrién antagonista) hatását hasonlították össze az Arg/Gly-variáció összefüggésében, gyermekeknél asztma. Nem lehetett tanulmányt azonosítani. Konkrétan, sem felnőtteken, sem gyermekeken nem végeztek olyan kísérleteket, amelyek tanulmányozták volna az életminőséget, amely az asztmával összefüggő fogyatékosság szempontjából kulcsfontosságú eredmény, és gyakran nincs összefüggésben olyan kimenetelekkel, mint például a tüdőfunkció. Ez vezetett a Personalized Medicine for Asthma Control (PACT) tanulmány kidolgozásához, amely egy randomizált, kontrollált vizsgálat annak meghatározására, hogy a személyre szabott gyógyszer javítja-e az életminőséget és az asztma kontrollját a 12-18 évesek körében. A kísérlet eredményei, amikor közzéteszik, meggyőzőbb bizonyítékot szolgáltatnak a személyre szabott orvoslás hatékonyságára ebben a korcsoportban. Mindazonáltal hiányoznak kísérletek asztmás gyermekek fiatalabb korcsoportjában (5-11 évesek), és nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egy személyre szabott orvosi klinika megvalósítható-e kórházi környezetben, ami aláhúzza ennek a vizsgálatnak a szükségességét.

Asztmás gyermekek fiatalabb korcsoportjában (5-11 évesek) nem végeztek kísérleteket, és nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy lehetséges-e egy személyre szabott orvosi klinika kórházi környezetben, és ez aláhúzza ennek a vizsgálatnak a szükségességét.

Ez a kutatás a munka két szakaszát javasolja, és két fő célkitűzése van:

1. Megvalósíthatósági tanulmány: Végezzen megvalósíthatósági tanulmányt a fontos paraméterek (az eredmények szórása, a toborzás és a megtartás) meghatározásához, hogy megalapozza a végleges randomizált, kontrollált vizsgálat tervezését.

   Kutatási kérdések:

   1. Hajlandóak-e az asztmás gyermekek és szüleik egy genotipizálási és személyre szabott asztmakezelési kísérletbe toborozni és véletlenszerűen besorolni?
   2. Vannak megőrzési problémák? Ha igen, milyen szakaszokban történtek ezek? Mik voltak az okok?
   3. Teljesek a nyomon követési adatok?
   4. Megvalósítható-e a beavatkozás (genotipizálás plusz gyógyszeres kezelés) kellő hűséggel?
   5. Van-e elegendő bizonyíték a végleges randomizált, kontrollált vizsgálathoz?
   6. Mekkora mintaszám szükséges egy teljes körű randomizált, kontrollált vizsgálat végrehajtásához?
   7. Vannak-e biztonsági problémák vagy nemkívánatos események?
   8. Milyen költségekkel jár egy személyre szabott asztmaklinika működtetése, és költséghatékony-e?
2. Minőségi szempont: Mérje fel egy személyre szabott asztmaklinika elfogadhatóságát asztmás gyermekek számára

Kutatási kérdések:

1. Mennyire tartják elfogadhatónak az asztmás gyerekek és szüleik a genotipizálást és a személyre szabott megközelítést? Hogyan viszonyul ez a hagyományos klinikák elfogadhatóságáról alkotott véleményükhöz?
2. Volt olyan aspektusa a genotipizálásnak és a személyre szabott orvosi klinikának, amelyet az asztmás gyerekek és szüleik különösen jónak tartottak vagy jól működtek?
3. Volt olyan aspektusa a genotipizálásnak és a személyre szabott orvosi klinikának, amelyet az asztmás gyerekek és szüleik különösen rossznak vagy nehéznek tartottak?
4. Mennyire voltak elégedettek az asztmás gyerekek és szüleik a genotipizálással és a személyre szabott orvosi klinikával?
5. Miben különbözött a genotipizálás és a személyre szabott orvosi klinika a szokásos ellátástól?
6. Mi ösztönözné a többi asztmás gyermeket és szüleiket genotipizálási és személyre szabott orvosi klinikán való részvételre?
7. Mit változtatnának a résztvevők a személyre szabott klinikán?
8. Hogyan hatott a genotipizálás és a személyre szabott orvosi klinika a gyermekre és szüleire?
9. Voltak olyan eredmények, amelyeket nem mértek, és amelyeket meg kellett volna tenni?
10. Mit gondoltak az érintett egészségügyi szakemberek a klinikáról? (alap- és középellátásban)

Kétágú, randomizált, kontrollált megvalósíthatósági vizsgálat a genotipizálásról és a személyre szabott orvoslásról a szokásos ellátással szemben, minőségi szemponttal az elfogadhatóság és a hatás felmérésére.

A genotipizálási és személyre szabott orvosi klinika az angliai Brightonban található Royal Alexandra Gyermekkórházban található. A résztvevőket egészségügyi szakemberük (alapellátás és másodlagos ellátás) irányítja a kutatócsoportba.

A beavatkozás és a követési időszak résztvevőnként 4 hónapig tart. Az eredményeket az alapvonalon és a 3 hónapon belül mérik.