PRISTINE - 改善儿童哮喘处方的个性化方法 (PRISTINE)

哮喘是儿童和青少年常见的慢性疾病。 例如，它影响了英国每个教室里平均有两个孩子。 初始治疗通常包括根据英国胸科学会 (BTS) 指南的第 1 步按需使用沙丁胺醇。 在第 2 步，常规抗炎“控制”疗法从定期使用吸入皮质类固醇（如倍氯米松）开始。 吸入类固醇的治疗效果通常在倍氯米松（或等效物）每天约 400 微克时达到峰值。 在第 2 步哮喘控制不充分的情况下，添加吸入长效 β2 激动剂 (LABA)，如沙美特罗，或白三烯受体拮抗剂 (LTRA)，如孟鲁司特，或增加吸入皮质类固醇；这代表哮喘管理的 BTS 第 3 步。

总体而言，在一项随机对照试验中，在第 3 步得到控制的哮喘儿童中，沙美特罗似乎比孟鲁司特提供更好的哮喘控制。 然而，在现实生活中，沙美特罗在第 3 步改善个别儿童哮喘控制的功效似乎相当多变，一些儿童继续经历日常症状和恶化。

在这项针对 1182 名英国儿童和年轻人（4-22 岁）的研究中，50% 的定期服用沙美特罗的人在 6 个月内出现哮喘发作，18% 的人需要至少每天吸入沙丁胺醇以缓解症状。 事实上，研究人员报告说，在暴露于常规沙美特罗和吸入皮质类固醇的哮喘儿童和年轻人中，与 β2 受体基因上 Arg16 等位基因的每个拷贝相关的哮喘发作风险逐步增加（1.7 倍）。 这导致研究人员假设，与在第 3 步沙美特罗的疗效优于孟鲁司特的儿童和年轻人总体人群的观察结果相反，那些具有易感 Arg16 β2 受体基因型的人可能会在添加孟鲁司特后经历更好的哮喘控制而不是沙美特罗作为二线控制药物，除了吸入皮质类固醇。 因此，研究人员选择从数据库中识别那些具有两个 Arg16 多态性副本的儿童 [即 纯合子 Arg 基因型（约占总人口的 15%）可能面临最大风险]。 常规沙美特罗控制效果较差的机制涉及对激动剂诱导的下调和气道 β2 受体解偶联的更大敏感性以及 Arg16 基因型中相关的反应亚敏感性。

因此，研究人员进行了一项概念验证随机对照试验，以确定具有纯合 Arg16 基因型的遗传易感儿童使用孟鲁司特与沙美特罗相比，作为定制的二线控制疗法作为附加治疗时，是否具有更好的长期哮喘控制效果吸入类固醇氟替卡松。 这项初步研究的目的是提供证据支持基于个体基因型的个性化医疗改善哮喘相关生活质量和控制的潜力。 这项研究发表于 2013 年，代表了第一项针对哮喘儿童的前瞻性随机对照研究，该研究针对基于基因型的个性化医疗。 这项研究的结果表明，在表达纯合子 Arg 16 基因型的儿童中，与沙美特罗相比，在吸入氟替卡松中加入孟鲁司特可显着改善哮喘相关的生活质量和临床症状，同时减少缺勤和吸入缓解药物的使用。 与沙美特罗相比，孟鲁司特的相对益处在头 3 个月内变得明显，并持续一整年。

随后，研究人员使用 Pubmed 在 Medline 数据库中搜索其他随机对照试验，比较沙美特罗（或其他长效 β2 激动剂）与孟鲁司特（或其他白三烯拮抗剂）在 Arg/Gly 变异的背景下对患有以下疾病的儿童的影响哮喘。 无法确定任何研究。 特别是，没有针对成人或儿童研究生活质量的试验，这是哮喘相关残疾背景下的一个关键结果，通常与肺功能等结果无关。 这导致了哮喘控制个性化药物 (PACT) 研究的发展，这是一项随机对照试验，旨在确定个性化药物是否能改善 12-18 岁人群的生活质量和哮喘控制。 该试验的结果公布后，将为该年龄组的个性化医疗有效性提供更多确凿的证据。 然而，目前还没有针对年龄较小的哮喘患儿（5-11 岁）的试验，也没有证据可以确定个性化医疗门诊在医院环境中是否可行，这凸显了这项研究的必要性。

目前还没有针对年龄较小的哮喘患儿（5-11 岁）的试验，也没有证据可以确定个性化医疗门诊在医院环境中是否可行，这强调了这项研究的必要性。

本研究提出了两个阶段的工作，有两个主要目标：

1. 可行性研究：进行可行性研究以确定重要参数（结果的标准差、招募和保留），为确定性随机对照试验的设计提供信息

   研究问题：

   1. 患有哮喘的儿童及其父母是否愿意被招募并随机接受哮喘基因分型和个性化管理试验？
   2. 是否存在保留问题？ 如果是，这些发生在什么阶段？ 原因是什么？
   3. 后续数据是否完整？
   4. 干预措施（基因分型加药物）能否以足够的保真度进行？
   5. 是否有足够的证据可以扩大到明确的随机对照试验？
   6. 需要多大的样本量来支持全面的随机对照试验？
   7. 是否存在任何安全问题或不良事件？
   8. 经营个性化哮喘诊所的相关成本是多少？它是否具有成本效益？
2. 定性方面：评估针对哮喘儿童的个性化哮喘门诊的可接受性

研究问题：

1. 哮喘儿童及其父母对基因分型和个性化方法的接受程度如何？ 这与他们对传统诊所可接受性的看法相比如何？
2. 哮喘儿童及其父母认为基因分型和个性化医疗诊所有哪些方面特别好或运作良好？
3. 哮喘儿童及其父母认为基因分型和个性化医疗诊所有哪些方面特别糟糕或困难吗？
4. 哮喘患儿及其父母对基因分型和个性化医疗诊所的满意度如何？
5. 基因分型和个性化医疗诊所与常规护理有何不同？
6. 什么会鼓励其他哮喘儿童及其父母参与基因分型和个性化医疗诊所？
7. 参与者会对个性化诊所做出哪些改变？
8. 基因分型和个性化医疗诊所对孩子及其父母有何影响？
9. 是否有任何应该测量但未测量的结果？
10. 相关的卫生专业人员对诊所有何看法？ （在初级和二级保健中）

基因分型和个性化医疗与常规护理的两臂随机对照可行性试验，以定性方式评估可接受性和影响。

基因分型和个性化医疗诊所位于英国布莱顿的皇家亚历山德拉儿童医院。 参与者由他们的医疗保健专业人员（初级和二级保健）转介给研究团队。

每个参与者的干预和随访期将持续 4 个月。 结果将在基线和 3 个月时衡量。