PRISTINE - Enfoque personalizado para mejorar la prescripción del asma en niños (PRISTINE)

El asma es una enfermedad crónica común en niños y jóvenes. Afecta, por ejemplo, a un promedio de dos niños en cada aula del Reino Unido. El tratamiento inicial generalmente consiste en salbutamol utilizado a pedido en el paso 1 de las pautas de la British Thoracic Society (BTS). En el paso 2, la terapia "controladora" antiinflamatoria regular comienza con el uso regular de corticosteroides inhalados como la beclometasona. La eficacia terapéutica con esteroides inhalados suele alcanzar un máximo de alrededor de 400 microgramos por día de beclometasona (o equivalente). Con un control inadecuado del asma en el paso 2, se agregan agonistas β2 de acción prolongada inhalados (LABA), como salmeterol, o antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA), como montelukast, o se aumentan los corticosteroides inhalados; esto representa el paso 3 de BTS para el control del asma.

En general, en los niños con asma manejados en el paso 3, el salmeterol parece brindar un mejor control del asma que el montelukast en el marco de un ensayo controlado aleatorio. Sin embargo, en la vida real, la eficacia del salmeterol en el paso 3 para mejorar el control del asma en niños individuales parece bastante variable, y algunos niños continúan experimentando síntomas y exacerbaciones día a día.

En este estudio de 1182 niños y adultos jóvenes (4-22 años) del Reino Unido, el 50 % de los que tomaban salmeterol regularmente experimentaron exacerbaciones de asma durante un período de 6 meses, y el 18 % requirió salbutamol inhalado al menos una vez al día para aliviar los síntomas. De hecho, los investigadores informaron un aumento gradual en el riesgo de ataques de asma relacionado con cada copia del alelo Arg16 en el gen del receptor β2 (1,7 veces) en niños y adultos jóvenes asmáticos expuestos a salmeterol regular junto con corticosteroides inhalados. Esto llevó a los investigadores a formular la hipótesis de que, contrariamente a las observaciones en la población general de niños y adultos jóvenes donde el salmeterol es superior en eficacia al montelukast en el paso 3, aquellos que poseen el genotipo del receptor Arg16 β2 susceptible pueden experimentar un mejor control del asma con la adición de montelukast en lugar de salmeterol como medicamento de control de segunda línea, además de los corticosteroides inhalados. Como tal, los investigadores eligieron identificar en la base de datos a aquellos niños con dos copias del polimorfismo Arg16 [es decir, genotipo Arg homocigoto (∼15% de la población total) que potencialmente estarían en mayor riesgo]. El mecanismo para un peor control con salmeterol regular implica una mayor susceptibilidad a la regulación negativa inducida por agonistas y al desacoplamiento de los receptores β2 de las vías respiratorias y la subsensibilidad asociada de la respuesta en el genotipo Arg16.

Por lo tanto, los investigadores realizaron un ensayo controlado aleatorio de prueba de concepto para determinar si los niños genéticamente susceptibles con genotipo homocigoto Arg16 experimentan un mejor control del asma a largo plazo con montelukast en comparación con salmeterol cuando se usa como terapia de control de segunda línea personalizada como complemento del tratamiento. fluticasona esteroide inhalada. El propósito de este estudio preliminar fue proporcionar evidencia para respaldar el potencial de la medicina personalizada basada en el genotipo individual para mejorar la calidad de vida y el control relacionados con el asma. Este estudio se publicó en 2013 y representa el primer estudio controlado aleatorio prospectivo en niños con asma que aborda la medicina personalizada basada en el genotipo. Los resultados de este estudio mostraron que en niños que expresaban el genotipo homocigoto Arg 16, en comparación con salmeterol, la adición de montelukast a la fluticasona inhalada mejoró significativamente la calidad de vida y los síntomas clínicos relacionados con el asma, al tiempo que redujo el ausentismo escolar y el uso de analgésicos inhalados. Los beneficios relativos de montelukast en comparación con salmeterol se hicieron evidentes en los primeros 3 meses y persistieron durante todo el año.

Posteriormente, los investigadores utilizaron Pubmed para buscar en la base de datos de Medline otros ensayos controlados aleatorios que compararan los efectos del salmeterol (u otro agonista beta2 de acción prolongada) con montelukast (u otro antagonista de los leucotrienos) dentro del contexto de la variación Arg/Gly, en niños con asma. No se pudieron identificar estudios. En particular, no hay ensayos en adultos o niños que hayan estudiado la calidad de vida, que es un resultado clave de interés en el contexto de la discapacidad relacionada con el asma y que a menudo no está relacionado con resultados como la función pulmonar. Esto condujo al desarrollo del estudio Medicina personalizada para el control del asma (PACT), un ensayo controlado aleatorio para determinar si la medicina personalizada mejora la calidad de vida y el control del asma en personas de 12 a 18 años. Los resultados de este ensayo, cuando se publiquen, proporcionarán pruebas más concluyentes sobre la eficacia de la medicina personalizada en este grupo de edad. Sin embargo, faltan ensayos en un grupo de edad más joven de niños con asma (5 a 11 años) y no hay evidencia para determinar si una clínica de medicina personalizada es factible dentro de un entorno hospitalario, lo que subraya la necesidad de este estudio.

Hay una ausencia de ensayos en un grupo de edad más joven de niños con asma (5 a 11 años) y no hay evidencia para determinar si una clínica de medicina personalizada es factible dentro de un entorno hospitalario y esto subraya la necesidad de este estudio.

Esta investigación propone dos etapas de trabajo y tiene dos objetivos principales:

1. Estudio de factibilidad: Realice un estudio de factibilidad para determinar parámetros importantes (desviación estándar de los resultados, reclutamiento y retención) para informar el diseño de un ensayo controlado aleatorizado definitivo

   Preguntas de investigación:

   1. ¿Los niños con asma y sus padres están dispuestos a ser reclutados y asignados al azar a un ensayo de genotipado y tratamiento personalizado del asma?
   2. ¿Hay problemas de retención? En caso afirmativo, ¿en qué etapas ocurrieron? ¿Cuáles fueron las razones?
   3. ¿Están completos los datos de seguimiento?
   4. ¿Se puede administrar la intervención (genotipificación más medicación) con suficiente fidelidad?
   5. ¿Existe evidencia suficiente para escalar a un ensayo controlado aleatorizado definitivo?
   6. ¿Qué tamaño de muestra se necesita para potenciar un ensayo controlado aleatorio a gran escala?
   7. ¿Hay problemas de seguridad o eventos adversos?
   8. ¿Cuáles son los costos asociados con el funcionamiento de una clínica de asma personalizada? ¿Es rentable?
2. Aspecto cualitativo: evaluar la aceptabilidad de una clínica de asma personalizada para niños con asma

Preguntas de investigación:

1. ¿Qué tan aceptable es el genotipado y el enfoque personalizado para los niños con asma y sus padres? ¿Cómo se compara esto con sus puntos de vista sobre la aceptabilidad de las clínicas convencionales?
2. ¿Hubo algún aspecto de la clínica de genotipificación y medicina personalizada que los niños con asma y sus padres pensaron que era particularmente bueno o funcionaba bien?
3. ¿Hubo algún aspecto de la clínica de genotipado y medicina personalizada que los niños con asma y sus padres pensaron que era particularmente malo o difícil?
4. ¿Qué tan satisfechos estaban los niños con asma y sus padres con la clínica de genotipado y medicina personalizada?
5. ¿En qué se diferenció la clínica de genotipado y medicina personalizada de la atención habitual?
6. ¿Qué animaría a otros niños con asma ya sus padres a participar en una clínica de genotipado y medicina personalizada?
7. ¿Qué cambiarían los participantes de la clínica personalizada?
8. ¿Cómo ha impactado la clínica de genotipado y medicina personalizada en el niño y sus padres?
9. ¿Hubo algún resultado que no se midió y que debería haberse medido?
10. ¿Qué opinaron los profesionales de la salud involucrados sobre la clínica? (en atención primaria y secundaria)

Ensayo de viabilidad controlado aleatorio de dos brazos de genotipificación y medicina personalizada versus atención habitual con aspecto cualitativo para evaluar la aceptabilidad y el impacto.

La clínica de genotipado y medicina personalizada tiene su sede en el Royal Alexandra Children's Hospital en Brighton, Inglaterra. Los participantes son referidos al equipo de investigación por su profesional de la salud (atención primaria y secundaria).

El período de intervención y seguimiento tendrá una duración de 4 meses por participante. Los resultados se medirán al inicio ya los 3 meses.