PRISTINE - personligt tillvägagångssätt för att förbättra astmaförskrivning hos barn (PRISTINE)

Astma är en vanlig kronisk sjukdom hos barn och ungdomar. Det påverkar till exempel i genomsnitt två barn i varje klassrum i Storbritannien. Initial behandling består vanligtvis av salbutamol som används på begäran i steg 1 av British Thoracic Society (BTS) riktlinjer. I steg 2 börjar regelbunden antiinflammatorisk "kontroller"-behandling med regelbunden användning av inhalerade kortikosteroider som beklometason. Terapeutisk effekt med inhalerade steroider når vanligtvis runt 400 mikrogram per dag av beklometason (eller motsvarande). Med otillräcklig astmakontroll vid steg 2 tillsätts inhalerade långverkande β2-agonister (LABA) såsom salmeterol eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) såsom montelukast eller inhalerade kortikosteroider ökas; detta representerar BTS steg 3 för astmahantering.

Sammantaget, hos barn med astma som hanteras i steg 3, verkar salmeterol ge bättre astmakontroll än montelukast i en randomiserad kontrollerad studie. Men i verkligheten verkar effekten av salmeterol i steg 3 för att förbättra astmakontrollen hos enskilda barn vara ganska varierande, och vissa barn fortsätter att uppleva dagliga symtom och exacerbationer.

I denna studie av 1182 brittiska barn och unga vuxna (4-22 år) upplevde 50 % av dem som fick vanlig salmeterol astmaexacerbationer under en 6-månadersperiod, och 18 % behövde inhalerad salbutamol minst dagligen för att lindra symtomen. I själva verket rapporterade utredarna en stegvis ökning av risken för astmaanfall relaterade till varje kopia av Arg16-allelen på β2-receptorgenen (1,7 gånger) hos astmatiska barn och unga vuxna som exponerats för vanlig salmeterol i samband med inhalerade kortikosteroider. Detta fick utredarna att anta att, i motsats till observationerna av den totala populationen av barn och unga vuxna där salmeterol är överlägsen i effekt jämfört med montelukast i steg 3, kan de som har mottaglig Arg16 β2-receptorgenotyp uppleva bättre astmakontroll med tillägg av montelukast snarare än salmeterol som andrahandskontrollmedicin, förutom inhalerade kortikosteroider. Som sådan valde utredarna att från databasen identifiera dessa barn med två kopior av Arg16-polymorfismen [dvs. homozygot Arg-genotyp (~15 % av den totala befolkningen) som potentiellt skulle löpa störst risk]. Mekanismen för sämre kontroll med vanlig salmeterol involverar en större känslighet för agonist-inducerad nedreglering och frikoppling av luftvägs-β2-receptorer och associerad subkänslighet av respons i Arg16 genotypen.

Utredarna utförde därför en proof-of-concept randomiserad kontrollerad studie för att avgöra om genetiskt känsliga barn med homozygot Arg16 genotyp upplever överlägsen långvarig astmakontroll med montelukast jämfört med salmeterol när det används som skräddarsydd andra linjens kontrollbehandling som tillägg till inhalerad steroid flutikason. Syftet med denna preliminära studie var att ge bevis för att stödja potentialen för personlig medicin baserad på den individuella genotypen för att förbättra astma-relaterad livskvalitet och kontroll. Denna studie publicerades 2013 och representerar den första prospektiva randomiserade kontrollerade studien på barn med astma som behandlar personlig medicin baserad på genotyp. Resultaten av denna studie visade att hos barn som uttrycker den homozygota Arg 16 genotypen, i jämförelse med salmeterol, tillsats av montelukast till inhalerad flutikason signifikant förbättrade astma-relaterad livskvalitet och kliniska symtom, samtidigt som skolfrånvaro och inhalationsbehandling minskade. De relativa fördelarna med montelukast i jämförelse med salmeterol blev uppenbara inom de första 3 månaderna och kvarstod under hela året.

Därefter använde utredarna Pubmed för att söka i Medline-databasen efter andra randomiserade kontrollerade studier som jämförde effekterna av salmeterol (eller annan långverkande beta2-agonist) med montelukast (eller annan leukotrienantagonist) inom ramen för Arg/Gly-variation, hos barn med astma. Inga studier kunde identifieras. I synnerhet finns det inga prövningar på vare sig vuxna eller barn som har studerat livskvalitet, vilket är ett nyckelresultat av intresse i samband med astma-relaterad funktionsnedsättning, och som ofta inte är relaterad till utfall som lungfunktion. Detta ledde till utvecklingen av Personalized Medicine for Asthma Control (PACT)-studien, en randomiserad kontrollerad studie för att avgöra om personlig medicin förbättrar livskvalitet och astmakontroll hos 12-18 åringar. Resultaten av denna studie kommer, när de publiceras, att ge mer avgörande bevis för effektiviteten av personlig medicin i denna åldersgrupp. Det finns dock en frånvaro av prövningar i en yngre åldersgrupp av barn med astma (5-11 år) och inga bevis för att avgöra om en personlig medicinklinik är genomförbar inom en sjukhusmiljö, vilket understryker behovet av denna studie.

Det finns en frånvaro av prövningar i en yngre åldersgrupp av barn med astma (5-11 år) och inga bevis för att avgöra om en personlig medicinklinik är genomförbar inom en sjukhusmiljö och detta understryker behovet av denna studie.

Denna forskning föreslår två stadier av arbetet och har två huvudmål:

1. Förstudie: Genomför en förstudie för att fastställa viktiga parametrar (standardavvikelse för resultat, rekrytering och retention) för att informera utformningen av en definitiv randomiserad kontrollerad studie

   Forskningsfrågor:

   1. Är barn med astma och deras föräldrar villiga att rekryteras och randomiseras till ett försök med genotypning och personlig hantering av astma?
   2. Finns det retentionsproblem? Om ja, i vilka skeden inträffade dessa? Vilka var orsakerna?
   3. Är uppföljningsdata kompletta?
   4. Kan interventionen (genotypning plus medicinering) levereras med tillräcklig trohet?
   5. Finns det tillräckligt med bevis för att skala upp till en definitiv randomiserad kontrollerad studie?
   6. Vilken urvalsstorlek behövs för att driva en fullskalig randomiserad kontrollerad studie?
   7. Finns det några säkerhetsproblem eller negativa händelser?
   8. Vilka är kostnaderna för att driva en personlig astmaklinik och är det kostnadseffektivt?
2. Kvalitativ aspekt: ​​Bedöm acceptansen av en personlig astmaklinik för barn med astma

Forskningsfrågor:

1. Hur acceptabelt tycker barn med astma och deras föräldrar genotypning och det personliga förhållningssättet? Hur står detta i jämförelse med deras syn på acceptansen av konventionella kliniker?
2. Fanns det någon aspekt av genotypning och personlig medicinklinik som barn med astma och deras föräldrar tyckte var särskilt bra eller fungerade bra?
3. Fanns det någon aspekt av genotypning och personlig medicinklinik som barn med astma och deras föräldrar tyckte var särskilt dålig eller svår?
4. Hur nöjda var barn med astma och deras föräldrar med kliniken för genotypning och personlig medicin?
5. Hur skilde sig genotypnings- och personaliserade medicinkliniken från vanlig vård?
6. Vad skulle uppmuntra andra barn med astma och deras föräldrar att delta i en klinik för genotypning och personlig medicin?
7. Vad skulle deltagarna förändra med den personliga kliniken?
8. Hur har genotypningen och den personliga medicinkliniken påverkat barnet och deras förälder?
9. Fanns det några resultat som inte mättes som borde ha varit?
10. Vad tyckte de inblandade vårdpersonalen om kliniken? (i primär- och sekundärvården)

Tvåarmad, randomiserad kontrollerad genomförbarhetsprövning av genotypning och personlig medicin kontra vanlig vård med kvalitativ aspekt för att bedöma acceptans och effekt.

Kliniken för genotypning och personlig medicin är baserad på Royal Alexandra Children's Hospital i Brighton, England. Deltagarna hänvisas till forskargruppen av sin vårdpersonal (primär- och sekundärvård).

Interventions- och uppföljningsperioden kommer att pågå i 4 månader per deltagare. Resultaten kommer att mätas vid baslinjen och 3 månader.