PRISTINE - personlig tilnærming for å forbedre astma-forskrivning hos barn (PRISTINE)

Astma er en vanlig kronisk sykdom hos barn og unge. Det påvirker for eksempel gjennomsnittlig to barn i hvert klasserom i Storbritannia. Innledende behandling består vanligvis av salbutamol som brukes på forespørsel i trinn 1 av British Thoracic Society (BTS) retningslinjer. Ved trinn 2 starter vanlig antiinflammatorisk "kontroller"-behandling med regelmessig bruk av inhalerte kortikosteroider som beklometason. Terapeutisk effekt med inhalerte steroider topper vanligvis rundt 400 mikrogram per dag av beklometason (eller tilsvarende). Ved utilstrekkelig astmakontroll i trinn 2 tilsettes inhalerte langtidsvirkende β2-agonister (LABA) som salmeterol eller leukotrienreseptorantagonister (LTRA) som montelukast eller økte inhalerte kortikosteroider; dette representerer BTS trinn 3 for astmabehandling.

Totalt sett, hos barn med astma behandlet på trinn 3, ser det ut til at salmeterol gir bedre astmakontroll enn montelukast i en randomisert kontrollert studie. Men i det virkelige liv virker effekten av salmeterol på trinn 3 for å forbedre astmakontroll hos individuelle barn ganske varierende, og noen barn fortsetter å oppleve daglige symptomer og forverringer.

I denne studien av 1182 britiske barn og unge voksne (4-22 år), opplevde 50 % av de som brukte vanlig salmeterol astmaforverring over en 6-måneders periode, og 18 % trengte inhalert salbutamol minst daglig for å lindre symptomene. Faktisk rapporterte etterforskerne en trinnvis økning i risikoen for astmaanfall relatert til hver kopi av Arg16-allelen på β2-reseptorgenet (1,7 ganger) hos astmatiske barn og unge voksne utsatt for vanlig salmeterol i forbindelse med inhalerte kortikosteroider. Dette førte etterforskerne til å anta at i motsetning til observasjonene på den totale populasjonen av barn og unge voksne der salmeterol er overlegen i effekt i forhold til montelukast i trinn 3, kan de som har mottakelig Arg16 β2-reseptorgenotype oppleve bedre astmakontroll med tillegg av montelukast snarere enn salmeterol som andrelinjekontrollmedisin, i tillegg til inhalerte kortikosteroider. Som sådan valgte etterforskerne å identifisere fra databasen de barna med to kopier av Arg16-polymorfismen [dvs. homozygot Arg-genotype (~15 % av den totale befolkningen) som potensielt vil ha størst risiko]. Mekanismen for dårligere kontroll med vanlig salmeterol innebærer en større følsomhet for agonist-indusert nedregulering og frakobling av luftveis β2-reseptorer og assosiert sub-sensitivitet av respons i Arg16 genotypen.

Etterforskerne utførte derfor en proof-of-concept randomisert kontrollert studie for å avgjøre om genetisk følsomme barn med homozygot Arg16-genotype opplever overlegen langsiktig astmakontroll med montelukast sammenlignet med salmeterol når det brukes som skreddersydd andrelinjekontrollerterapi som tillegg til inhalert steroid flutikason. Hensikten med denne foreløpige studien var å gi bevis for å støtte potensialet for personlig medisin basert på den individuelle genotypen for å forbedre astma-relatert livskvalitet og kontroll. Denne studien ble publisert i 2013, og representerer den første prospektive randomiserte kontrollerte studien på barn med astma som tar for seg persontilpasset medisin basert på genotype. Resultatene av denne studien viste at hos barn som uttrykker den homozygote Arg 16-genotypen, sammenlignet med salmeterol, forbedret tilsetning av montelukast til inhalert flutikason signifikant astma-relatert livskvalitet og kliniske symptomer, samtidig som skolefravær og bruk av inhalasjonsmedisiner ble redusert. De relative fordelene med montelukast sammenlignet med salmeterol ble tydelig i løpet av de første 3 månedene og vedvarte gjennom hele året.

Deretter brukte etterforskerne Pubmed til å søke i Medline-databasen etter andre randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet effekten av salmeterol (eller annen langtidsvirkende beta2-agonist) med montelukast (eller annen leukotrienantagonist) i sammenheng med Arg/Gly-variasjon, hos barn med astma. Ingen studier kunne identifiseres. Spesielt er det ingen forsøk på verken voksne eller barn som har studert livskvalitet, som er et nøkkelresultat av interesse i sammenheng med astma-relatert funksjonshemming, og som ofte ikke er relatert til utfall som lungefunksjon. Dette førte til utviklingen av Personalized Medicine for Asthma Control (PACT)-studien, en randomisert kontrollert studie for å avgjøre om personlig medisin forbedrer livskvalitet og astmakontroll hos 12-18 åringer. Resultatene av denne studien vil, når de er publisert, gi mer avgjørende bevis på effektiviteten av personlig medisin i denne aldersgruppen. Imidlertid er det et fravær av forsøk i en yngre aldersgruppe av barn med astma (5-11 år) og ingen bevis for å avgjøre om en personlig medisinklinikk er mulig innenfor et sykehusmiljø, noe som understreker behovet for denne studien.

Det er fravær av studier i en yngre aldersgruppe av barn med astma (5-11 år) og ingen bevis for å avgjøre om en personlig medisinklinikk er mulig innenfor et sykehusmiljø, og dette understreker behovet for denne studien.

Denne forskningen foreslår to stadier av arbeidet og har to hovedmål:

1. Mulighetsstudie: Gjennomfør en mulighetsstudie for å bestemme viktige parametere (standardavvik for resultater, rekruttering og oppbevaring) for å informere utformingen av en definitiv randomisert kontrollert studie

   Forskningsspørsmål:

   1. Er barn med astma og deres foreldre villige til å bli rekruttert og randomisert til en utprøving av genotyping og personlig behandling for astma?
   2. Er det problemer med oppbevaring? Hvis ja, på hvilke stadier skjedde disse? Hva var årsakene?
   3. Er oppfølgingsdataene komplette?
   4. Kan intervensjonen (genotyping pluss medisiner) leveres med tilstrekkelig troskap?
   5. Er det tilstrekkelig bevis for å skalere opp til en definitiv randomisert kontrollert studie?
   6. Hvilken prøvestørrelse er nødvendig for å drive en fullskala randomisert kontrollert studie?
   7. Er det noen sikkerhetsproblemer eller uønskede hendelser?
   8. Hva er de tilhørende kostnadene ved å drive en personlig astmaklinikk, og er det kostnadseffektivt?
2. Kvalitativt aspekt: ​​Vurdere aksept av en personlig astmaklinikk for barn med astma

Forskningsspørsmål:

1. Hvor akseptabelt finner barn med astma og deres foreldre genotyping og den personlige tilnærmingen? Hvordan er dette sammenlignet med deres syn på aksept av konvensjonelle klinikker?
2. Var det noen aspekter ved genotyping og personlig medisinklinikk som barn med astma og deres foreldre syntes var spesielt bra eller fungerte bra?
3. Var det noen aspekter ved genotyping og personlig medisinklinikk som barn med astma og deres foreldre syntes var spesielt ille eller vanskelig?
4. Hvor fornøyde var barn med astma og deres foreldre med klinikken for genotyping og persontilpasset medisin?
5. Hvordan skilte genotyping og personlig medisinklinikk seg fra vanlig pleie?
6. Hva vil oppmuntre andre barn med astma og deres foreldre til å delta i en genotyping og personlig medisinklinikk?
7. Hva ville deltakerne endret med den personlige klinikken?
8. Hvordan har genotyping og personlig medisinklinikk påvirket barnet og deres forelder?
9. Var det noen utfall som ikke ble målt som burde vært?
10. Hva syntes involvert helsepersonell om klinikken? (i primær- og sekundærhelsetjenesten)

To-arms, randomisert kontrollert gjennomførbarhetsstudie av genotyping og personlig medisin versus vanlig omsorg med kvalitativ aspekt for å vurdere aksept og effekt.

Klinikken for genotyping og personlig medisin er basert på Royal Alexandra Children's Hospital i Brighton, England. Deltakerne henvises til forskningsteamet av helsepersonell (primær- og sekundæromsorg).

Intervensjons- og oppfølgingsperioden vil vare 4 måneder per deltaker. Resultatene vil bli målt ved baseline og 3 måneder.