PRISTINE - Abordagem personalizada para melhorar a prescrição de asma em crianças (PRISTINE)

A asma é uma doença crônica comum em crianças e jovens. Afeta, por exemplo, uma média de duas crianças em cada sala de aula no Reino Unido. O tratamento inicial geralmente consiste em salbutamol usado sob demanda na etapa 1 das diretrizes da British Thoracic Society (BTS). No passo 2, a terapia regular anti-inflamatória “controladora” começa com o uso regular de corticosteroides inalatórios, como a beclometasona. A eficácia terapêutica com esteróides inalados geralmente atinge o pico em torno de 400 microgramas por dia de beclometasona (ou equivalente). Com controle inadequado da asma na etapa 2, β2 agonistas inalatórios de ação prolongada (LABA), como salmeterol, ou antagonistas dos receptores de leucotrienos (LTRA), como montelucaste, são adicionados ou corticosteroides inalatórios são aumentados; isso representa o passo 3 do BTS para o controle da asma.

No geral, em crianças com asma tratadas no passo 3, o salmeterol parece fornecer melhor controle da asma do que o montelucaste no cenário de um estudo randomizado controlado. No entanto, na vida real, a eficácia do salmeterol no passo 3 para melhorar o controle da asma em crianças individuais parece bastante variável, e algumas crianças continuam a apresentar sintomas e exacerbações do dia a dia.

Neste estudo com 1.182 crianças e adultos jovens (4-22 anos) do Reino Unido, 50% daqueles em uso regular de salmeterol apresentaram exacerbações da asma durante um período de 6 meses e 18% necessitaram de salbutamol inalado pelo menos diariamente para alívio dos sintomas. De fato, os pesquisadores relataram um aumento gradual no risco de ataques de asma relacionado a cada cópia do alelo Arg16 no gene do receptor β2 (1,7 vezes) em crianças asmáticas e adultos jovens expostos ao salmeterol regular em conjunto com corticosteróides inalados. Isso levou os pesquisadores a levantar a hipótese de que, ao contrário das observações sobre a população geral de crianças e adultos jovens, onde o salmeterol é superior em eficácia ao montelucaste na etapa 3, aqueles que possuem genótipo do receptor Arg16 β2 suscetível podem apresentar melhor controle da asma com a adição de montelucaste em vez de salmeterol como medicação de controle de segunda linha, além de corticosteroides inalatórios. Como tal, os investigadores escolheram identificar no banco de dados aquelas crianças com duas cópias do polimorfismo Arg16 [i.e. genótipo Arg homozigoto (∼15% da população geral) que potencialmente estaria em maior risco]. O mecanismo para pior controle com salmeterol regular envolve uma maior suscetibilidade à regulação negativa induzida por agonistas e desacoplamento dos receptores β2 das vias aéreas e sub-sensibilidade de resposta associada no genótipo Arg16.

Os investigadores, portanto, realizaram um estudo controlado randomizado de prova de conceito para determinar se crianças geneticamente suscetíveis com genótipo homozigoto Arg16 apresentam controle superior da asma a longo prazo com montelucaste em comparação com salmeterol quando usado como terapia controladora de segunda linha personalizada como complemento ao tratamento esteroide inalatório fluticasona. O objetivo deste estudo preliminar foi fornecer evidências para apoiar o potencial da medicina personalizada baseada no genótipo individual para melhorar a qualidade de vida e o controle da asma. Este estudo foi publicado em 2013 e representa o primeiro estudo prospectivo randomizado controlado em crianças com asma que aborda a medicina personalizada com base no genótipo. Os resultados deste estudo mostraram que em crianças expressando o genótipo homozigoto Arg 16, em comparação com o salmeterol, a adição de montelucaste à fluticasona inalatória melhorou significativamente a qualidade de vida e os sintomas clínicos relacionados à asma, reduzindo as faltas escolares e o uso de analgésicos inalados. Os benefícios relativos do montelucaste em comparação com o salmeterol tornaram-se evidentes nos primeiros 3 meses e persistiram durante todo o ano.

Posteriormente, os pesquisadores usaram o Pubmed para pesquisar no banco de dados Medline outros ensaios clínicos randomizados comparando os efeitos do salmeterol (ou outro agonista beta2 de ação prolongada) com montelucaste (ou outro antagonista de leucotrieno) no contexto da variação Arg/Gly, em crianças com asma. Nenhum estudo pôde ser identificado. Em particular, não há estudos em adultos ou crianças que tenham estudado a qualidade de vida, que é um desfecho importante de interesse no contexto da incapacidade relacionada à asma e que muitas vezes não está relacionado a desfechos como a função pulmonar. Isso levou ao desenvolvimento do estudo de medicina personalizada para controle da asma (PACT), um estudo randomizado controlado para determinar se a medicina personalizada melhora a qualidade de vida e o controle da asma em jovens de 12 a 18 anos. Os resultados deste estudo, quando publicados, fornecerão evidências mais conclusivas quanto à eficácia da medicina personalizada nessa faixa etária. No entanto, há uma ausência de estudos em uma faixa etária mais jovem de crianças com asma (5-11 anos) e nenhuma evidência para determinar se uma clínica de medicina personalizada é viável em um ambiente hospitalar, o que ressalta a necessidade deste estudo.

Há uma ausência de estudos em uma faixa etária mais jovem de crianças com asma (5-11 anos) e nenhuma evidência para determinar se uma clínica de medicina personalizada é viável em um ambiente hospitalar e isso ressalta a necessidade deste estudo.

Esta pesquisa propõe duas etapas de trabalho e tem dois objetivos principais:

1. Estudo de viabilidade: Realizar um estudo de viabilidade para determinar parâmetros importantes (desvio padrão dos resultados, recrutamento e retenção) para informar o projeto de um estudo controlado randomizado definitivo

   Questões de pesquisa:

   1. As crianças com asma e seus pais estão dispostos a serem recrutados e randomizados para um estudo de genotipagem e tratamento personalizado para asma?
   2. Existem problemas de retenção? Se sim, em que etapas isso ocorreu? Quais foram as razões?
   3. Os dados de acompanhamento estão completos?
   4. A intervenção (genotipagem mais medicação) pode ser entregue com fidelidade suficiente?
   5. Há evidências suficientes para aumentar a escala para um ensaio clínico aleatório controlado definitivo?
   6. Que tamanho de amostra é necessário para alimentar um estudo controlado randomizado em grande escala?
   7. Existem problemas de segurança ou eventos adversos?
   8. Quais são os custos associados à administração de uma clínica de asma personalizada e é rentável?
2. Aspecto qualitativo: Avaliar a aceitabilidade de uma clínica de asma personalizada para crianças com asma

Questões de pesquisa:

1. Quão aceitável as crianças com asma e seus pais consideram a genotipagem e a abordagem personalizada? Como isso se compara com suas opiniões sobre a aceitabilidade das clínicas convencionais?
2. Houve algum aspecto da clínica de genotipagem e medicina personalizada que as crianças com asma e seus pais consideraram particularmente bom ou funcionou bem?
3. Houve algum aspecto da clínica de genotipagem e medicina personalizada que as crianças com asma e seus pais consideraram particularmente ruim ou difícil?
4. Quão satisfeitos ficaram as crianças com asma e seus pais com a clínica de genotipagem e medicina personalizada?
5. Como a clínica de genotipagem e medicina personalizada difere dos cuidados habituais?
6. O que encorajaria outras crianças com asma e seus pais a participar de uma clínica de genotipagem e medicina personalizada?
7. O que os participantes mudariam na clínica personalizada?
8. Como a clínica de genotipagem e medicina personalizada impactou a criança e seus pais?
9. Houve algum resultado que não foi medido e que deveria ter sido?
10. O que os profissionais de saúde envolvidos pensaram sobre a clínica? (na atenção primária e secundária)

Ensaio de viabilidade controlado randomizado de dois braços de genotipagem e medicina personalizada versus cuidados usuais com aspecto qualitativo para avaliar aceitabilidade e impacto.

A clínica de genotipagem e medicina personalizada está sediada no Royal Alexandra Children's Hospital em Brighton, Inglaterra. Os participantes são encaminhados à equipe de pesquisa por seus profissionais de saúde (atenção primária e secundária).

O período de intervenção e acompanhamento será de 4 meses por participante. Os resultados serão medidos na linha de base e em 3 meses.