Acide zolédronique ou méthylprednisolone pour la neuroarthropathie active du pied de Charcot chez les patients atteints de diabète sucré

La neuroarthropathie de Charcot est identifiée depuis 1883, mais nous avons encore beaucoup à apprendre sur la physiopathologie et les options de traitement fondées sur des preuves. Le CNO actif est caractérisé par un traumatisme répétitif entraînant une inflammation dans un pied insensible. Cela comprend l'activateur du récepteur polypeptidique du ligand du facteur nucléaire-kB (RANKL) qui déclenche la synthèse du facteur de transcription nucléaire facteur nucléaire-kb (NF-kb), ce qui stimule à son tour la maturation des ostéoclastes à partir des cellules précurseurs des ostéoclastes. En même temps, NF-kb stimule la production du glycopeptide ostéoprotégérine (OPG) à partir des ostéoblastes. Ce "récepteur leurre" agit comme un antagoniste efficace de RANKL. Il a été suggéré que cela se traduit par une production continue de cytokines pro-inflammatoires, RANKL, NF-kb et des ostéoclastes, ce qui conduit à son tour à une ostéolyse locale continue. Cela a été démontré de manière adéquate par une augmentation des phénotypes pro-inflammatoires des monocytes chez les personnes ayant un pied de Charcot actif. par rapport aux sujets témoins diabétiques. De plus, les ostéoclastes générés in vitro en présence de facteur de stimulation des colonies de macrophages et de RANKL de patients atteints de NC actif se sont révélés plus agressifs et présentent une augmentation de leur activité de résorption par rapport aux sujets témoins. La neuropathie motrice contribue à l'altération de la structure du pied avec une charge anormale qui en résulte. Enfin, il est possible que des peptides comme le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), qui antagonise normalement la synthèse de RANKL, réduite en raison d'une neuropathie, augmentent l'expression de RANKL. Le diabète peut prédisposer à l'apparition de CNO par un certain nombre de mécanismes. Outre la présence de neuropathie et d'ostéopénie possible, ceux-ci incluent les effets des produits finaux de glycation avancée, des espèces réactives de l'oxygène et des lipides oxydés, qui peuvent tous améliorer l'expression de RANKL dans le diabète.

Le délai moyen de diagnostic de Charcot aigu est d'environ 29 semaines. Les diagnostics erronés courants comprennent la cellulite, l'érysipèle, la thrombose veineuse profonde (TVP), l'insuffisance veineuse, la goutte, la pseudogoutte, l'arthrite inflammatoire aiguë, la fracture, l'entorse, la tumeur, l'arthrite septique, l'ostéomyélite, l'atrophie de Sudeck et la polyarthrite rhumatoïde. Le retard dans le diagnostic rapide et l'initiation du traitement entraînent une progression de la pathologie entraînant une déformation osseuse rigide du pied augmentant le risque de formation de callosités, d'ulcération, d'infection et d'amputation des membres inférieurs de 15 à 40 fois. Avec la propension à un diagnostic erroné et un potentiel élevé de progression vers une déformation du pied rigide, une reconnaissance précoce et une initiation rapide du traitement sont primordiales.

Les radiographies sont la principale méthode d'imagerie initiale pour l'évaluation du pied en cas de suspicion de CNO. Cependant, ils peuvent initialement être normaux ou montrer des fractures et des luxations subtiles. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a une sensibilité plus élevée qui permet la détection de changements subtils dans les premiers stades de CNO actif lorsque les rayons X pourraient encore être normaux. L'IRM image principalement les protons dans la graisse et l'eau et peut représenter l'anatomie et la pathologie des tissus mous et des os de manière très détaillée en raison de sa capacité unique à différencier les tissus avec un niveau de détail élevé.

Le traitement de la CNO vise à décharger le pied, à traiter les maladies osseuses et à prévenir d'autres fractures du pied. En raison des diverses étiologies de l'augmentation de la résorption osseuse locale et/ou de l'ostéoporose secondaire chez les patients atteints de CNO et du nombre limité d'essais randomisés contrôlés par placebo dans ce domaine, les directives de traitement sont largement basées sur l'opinion professionnelle plutôt que sur le plus haut niveau de preuves cliniques. Par conséquent, il reste une pénurie de prise en charge médicale fondée sur des preuves pour la neuroarthropathie de Charcot. La décharge au stade actif aigu du pied de Charcot est la stratégie de prise en charge la plus importante et pourrait arrêter la progression vers la déformation. Idéalement, le pied doit être immobilisé dans un plâtre à contact total inamovible (TCC), qui est initialement remplacé à 3 jours, puis contrôlé chaque semaine. La réduction de l'œdème est souvent remarquable dans les premières semaines de traitement. Le plâtre doit être changé fréquemment pour éviter le "pistonnage" à mesure que l'œdème diminue.

Cependant, il est important de prendre en considération que le TCC peut en fait avoir des conséquences défavorables, notamment des schémas de stress non naturels, une instabilité accrue, une perte de tonus musculaire, de proprioception et de densité boe. De plus, ils ne sont pas conçus pour affecter les mécanismes physiologiques sous-jacents qui provoquent la destruction osseuse. .Dans ce contexte, le traitement par médicaments anti-résorptifs apparaît comme une option intéressante. Le renouvellement osseux chez les patients atteints de CNO actif est excessif, par conséquent, les bisphosphonates, en inhibant la résorption médiée par les ostéoclastes, ont un rôle important à jouer. Cependant, il existe peu de preuves pour soutenir leur utilisation à l'heure actuelle. Les bisphosphonates oraux et intraveineux ont été étudiés dans le traitement de l'ONC dans de petits essais contrôlés randomisés, en double aveugle ou dans des études contrôlées rétrospectives. Quel que soit le mécanisme physiopathologique précis de la CNO, la résorption osseuse et l'hyperactivité ostéoclastique sont une caractéristique majeure du stade aigu précoce de cette affection et font de l'utilisation d'agents inhibiteurs de la résorption osseuse tels que les bisphosphonates (BP) une approche thérapeutique logique. Théoriquement, le traitement pharmacologique du CNO par les PB, qui inhibent la résorption ostéoclastique et peuvent avoir des propriétés anti-inflammatoires directes, pourrait ralentir voire arrêter la destruction osseuse grâce à sa capacité à provoquer l'apoptose des macrophages.

Selby et al ont d'abord signalé l'utilisation d'un BP dans le traitement de CNO. Ils ont administré 30 mg de pamidronate i.v., suivis de cinq perfusions de pamidronate 60 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines chez six patients atteints de diabète et de CNO aigu. Le traitement a été associé à une amélioration de la douleur locale et à une diminution significative de l'activité du CNO mesurée par la diminution de la température du pied atteint, de 3,4±0,7°C (moyenne ± SE) à 1,0 ± 0,5 °C (p<0,05). Il y avait également une réduction significative du remodelage osseux, à en juger par le niveau de phosphatase alcaline (ALP), qui a chuté de 25 ± 3 % par rapport aux valeurs initiales (p < 0,001). Stansberry et al en 1999 ont rapporté une diminution du débit sanguin cutané maximal en réponse à la perfusion de 90 mg de pamidronate i.v. sur 24 h chez 20 patients diabétiques et CNO, suggérant une action anti-inflammatoire du pamidronate. En 1999, Young a signalé de manière anecdotique deux cas de CNO aiguë diabétique traités par i.v. perfusions de pamidronate associées à une immobilisation. Après 3 mois, l'évolution clinique a été jugée favorable avec une diminution des signes cliniques et une absence de déformation. Pakarinen et al. en 2002 a analysé rétrospectivement les dossiers cliniques et les radiographies de 36 pieds avec CNO de 1994 à 2000. Dix-huit patients ont reçu un traitement BPP (pamidronate 30-60 mg i.v. une fois par semaine pendant 6 semaines) et aucune complication n'a été enregistrée. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans le temps d'incantation entre les patients qui ont reçu (11 semaines) et les patients qui n'ont pas reçu (13 semaines) de pamidronate. Dans cette série, des perfusions de pamidronate ont été utilisées pour des individus sélectionnés sans aucun avantage ou inconvénient notable. Cliniquement, le traitement par BP a été associé à une diminution plus rapide de la température cutanée, mais cet effet n'a pas été maintenu. L'effet sur la douleur différait d'une étude à l'autre, une montrant une amélioration mais une autre n'en montrant aucune. Pakarinen et al ont essayé l'acide zolédronique et ont rapporté qu'il ne réduisait pas la durée de l'immobilisation. Il y a plutôt eu une augmentation du temps total de coulée chez les sujets traités avec de l'acide zolédronique. Des observations similaires sur un temps d'immobilisation plus long avec l'utilisation de BP ont été rapportées dans le récent audit d'observation multicentrique du CNO diabétique aigu au Royaume-Uni.

Aucun essai randomisé portant sur l'utilisation possible des glucocorticoïdes dans la prise en charge des CNO actifs n'a été entrepris, peut-être en raison d'une compréhension récente du rôle de l'inflammation aiguë déclenchant l'ostéolyse qui caractérise les CNO. Des doses supra-pharmacologiques intraveineuses de corticostéroïdes ont été utilisées dans diverses affections inflammatoires et auto-immunes, car elles sont cumulativement moins toxiques qu'un traitement stéroïdien soutenu à une dose quantitative plus faible. Leur action est censée être médiée par des actions non génomiques au sein de la cellule. Lorsque les corticostéroïdes sont administrés sous forme d'impulsions, un effet anti-inflammatoire profond immédiat est obtenu, les dommages inflammatoires sont minimisés, la toxicité est faible et il n'y a pas d'effet suppresseur prolongé sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Mais à ce jour, il n'existe aucun essai randomisé examinant l'efficacité et les avantages potentiels de la méthylprednisolone dans les CNO.

Par conséquent, cet essai a été conçu pour comparer l'efficacité thérapeutique et les profils de deux agents bien connus, l'acide zolédronique (antirésorptif) et la méthylprednisolone (anti-inflammatoire) chez les patients atteints de diabète sucré avec CNO actif du pied.