唑来膦酸或甲泼尼龙治疗糖尿病患者足部活动性夏科氏神经关节病

Charcot 神经关节病自 1883 年以来就已被发现，但关于病理生理学和循证治疗方案，我们还有很多需要了解的地方。 活动性 CNO 的特征是重复性创伤导致无感觉足发炎。 这包括核因子-kB 配体 (RANKL) 的多肽受体激活剂，它会触发核转录因子核因子-kb (NF-kb) 的合成，进而刺激破骨细胞前体细胞成熟为破骨细胞。 同时，NF-kb 刺激成骨细胞产生糖肽骨保护素 (OPG)。 这种“诱饵受体”充当 RANKL 的有效拮抗剂。 有人提出，这会导致促炎细胞因子、RANKL、NF-kb 和破骨细胞的持续产生，进而导致持续的局部骨质溶解。这已通过活动性 Charcot 足患者的单核细胞促炎表型增加得到充分证明与糖尿病对照组相比。 此外，在存在巨噬细胞集落刺激因子和来自活动性 CN 患者的 RANKL 的情况下，体外产生的破骨细胞已被证明更具侵袭性，并且与对照受试者相比，其再吸收活性有所增加。 运动神经病变导致足部结构改变，从而导致异常负荷。 最后，降钙素基因相关肽 (CGRP) 等肽通常会拮抗 RANKL 的合成，但由于神经病变而减少可能会增加 RANKL 的表达。 糖尿病可能通过多种机制导致 CNO 的发生。 除了存在神经病变和可能的骨质减少外，这些还包括晚期糖基化终产物、活性氧和氧化脂质的影响，这些都可能增强 RANKL 在糖尿病中的表达。

据报道，急性 Charcot 病的平均诊断延迟约为 29 周。 常见的误诊包括蜂窝组织炎、丹毒、深静脉血栓形成 (DVT)、静脉功能不全、痛风、假性痛风、急性炎症性关节炎、骨折、扭伤、肿瘤、化脓性关节炎、骨髓炎、Sudeck 萎缩和类风湿性关节炎。 延迟及时诊断和开始治疗会导致病理进展，导致足部僵硬的骨性畸形，使骨痂形成、溃疡、感染和下肢截肢的风险增加 15 至 40 倍。误诊的倾向并且极有可能发展为僵硬的足部畸形，因此早期识别和及时开始治疗至关重要。

X 光片是评估疑似 CNO 足部的主要初始影像学方法。 然而，它们最初可能是正常的或显示出细微的骨折和脱位。 磁共振成像 (MRI) 具有更高的灵敏度，可以在 X 射线仍然正常时检测活动性 CNO 早期的细微变化。 MRI 主要对脂肪和水中的质子成像，并且可以非常详细地描绘软组织和骨骼中的解剖学和病理学，因为它具有以高细节区分组织的独特能力。

CNO 的治疗旨在减轻足部负担、治疗骨病和预防进一步的足部骨折。 由于 CNO 患者局部骨吸收增加和/或继发性骨质疏松症的病因多种多样，而且该领域的随机安慰剂对照试验有限，因此治疗指南主要基于专业意见而非最高水平的临床证据。 因此，对于 Charcot 神经关节病，仍然缺乏基于证据的医疗管理。 在 Charcot 足的急性活动期减压是最重要的管理策略，可以阻止畸形的进展。 理想情况下，足部应固定在不可拆卸的全接触石膏 (TCC) 中，最初在 3 天更换，然后每周检查一次。 在治疗的最初几周，水肿减轻通常很显着。 应经常更换石膏以避免水肿消退时出现“活塞运动”。

然而，重要的是要考虑到 TCC 实际上可能会产生不利后果，包括不自然的压力模式、不稳定性增加、肌肉张力、本体感觉和骨密度的损失。此外，它们并不是为了影响导致骨质破坏的潜在生理机制而设计的.在这种情况下，抗再吸收药物治疗成为一种有吸引力的选择。 活动性 CNO 患者的骨转换过度，因此双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的再吸收发挥重要作用。 然而，目前几乎没有证据支持它们的使用。在小型随机、双盲、对照试验或回顾性对照研究中，已经对口服和静脉注射双膦酸盐治疗 CNO 进行了研究。 无论 CNO 的确切病理生理机制是什么，骨吸收和破骨细胞过度活跃是该病症早期急性期的主要特征，并且使用骨吸收抑制剂（如双膦酸盐 (BPs)）成为一种合乎逻辑的治疗方法。 从理论上讲，BPs 对 CNO 的药物治疗抑制破骨细胞吸收并可能具有直接的抗炎特性，可能会通过其引起巨噬细胞凋亡的能力来减缓甚至停止骨破坏。

Selby 等人首先报道了使用 BP 治疗 CNO。 他们给 6 名患有糖尿病和急性 CNO 的患者静脉注射 30 mg 帕米膦酸盐，然后每 2 周输注 5 次帕米膦酸盐 60 mg，持续 12 周。 治疗与局部疼痛的改善和 CNO 活动的显着降低有关，这是通过受影响的足部温度从 3.4±0.7°C 降低来衡量的 （平均值±标准误差）至 1.0±0.5°C (p < 0.05)。 根据碱性磷酸酶 (ALP) 水平判断，骨转换也显着减少，与初始值相比下降了 25±3% (p<0.001)。 Stansberry 等人在 1999 年报道了静脉输注 90 mg 帕米膦酸盐后皮肤血流峰值下降。在 20 名患有糖尿病和 CNO 的患者中超过 24 小时，表明帕米膦酸盐具有抗炎作用。 1999 年，Young 报道了两例糖尿病急性 CNO 静脉注射治疗的病例。 与固定相关的帕米膦酸盐输注。 3 个月后，临床结果被判断为良好，临床症状减少且无畸形。 帕卡里宁等人。 2002 年回顾性分析了 1994 年至 2000 年 36 英尺的临床记录和 X 光片。 18 名患者接受了 BPP 治疗（帕米膦酸盐 30-60 mg i.v. 每周一次，持续 6 周）并且没有记录到并发症。 接受（11 周）和未接受（13 周）帕米膦酸盐的患者之间的铸造时间没有统计学显着差异。 在这个系列中，帕米膦酸盐输液被用于选定的个体，没有任何明显的好处或缺点。 临床上，使用 BP 治疗与皮肤温度更快下降有关，但这种效果不会持续。 不同研究对疼痛的影响不同，一项显示有改善，而另一项显示无改善。Pakarinen 等人试用了唑来膦酸并报告说它没有减少固定时间。 相反，在接受唑来膦酸治疗的受试者中，石膏总时间有所增加。最近在英国对急性糖尿病 CNO 进行的多中心观察审计中报告了关于使用 BPs 固定时间更长的类似观察结果。

尚未开展探讨糖皮质激素可能用于治疗活动性 CNO 的随机试验，这可能是因为最近才了解急性炎症引发骨质溶解的作用，而骨质溶解是 CNO 的特征。 静脉注射超药理剂量的皮质类固醇已用于各种炎症和自身免疫性疾病，因为它们的累积毒性低于较低定量剂量的持续类固醇治疗。 它们的作用应该是通过细胞内的非基因组作用来介导的。 当皮质类固醇以脉冲形式给药时，可立即产生深远的抗炎作用，将炎症损伤降至最低，毒性低，并且不会对下丘脑-垂体轴产生长期抑制作用。 但到目前为止，还没有随机试验研究甲基强的松龙在 CNO 中的疗效和潜在益处。

因此，该试验旨在比较两种众所周知的药物唑来膦酸（抗再吸收）和甲基强的松龙（抗炎）对患有活动性足部 CNO 的糖尿病患者的治疗效果和概况。