Zoledronsav vagy metilprednizolon a láb aktív Charcot-féle neuroartropátiájára cukorbetegségben szenvedő betegeknél

A Charcot-féle neuroarthropathiát 1883 óta azonosították, mégis sokat kell tanulnunk a patofiziológiáról és a bizonyítékokon alapuló kezelési lehetőségekről. Az aktív CNO-t ismétlődő trauma jellemzi, amely gyulladáshoz vezet egy érzéketlen lábon. Ez magában foglalja a nukleáris faktor-kB ligandum polipeptid receptor aktivátorát (RANKL), amely beindítja a nukleáris transzkripciós faktor nukleáris faktor-kb (NF-kb) szintézisét, és ez viszont serkenti az oszteoklasztok érését az oszteoklaszt prekurzor sejtekből. Ugyanakkor az NF-kb serkenti a glikopeptid osteoprotegerin (OPG) termelődését az oszteoblasztokból. Ez a "csali receptor" a RANKL hatékony antagonistájaként működik. Feltételezték, hogy ez a proinflammatorikus citokinek, a RANKL, az NF-kb és az oszteoklasztok folyamatos termelését eredményezi, ami viszont folyamatos helyi oszteolízishez vezet. Ezt megfelelően igazolta a monociták proinflammatorikus fenotípusának növekedése az aktív Charcot lábbal rendelkezőkben. cukorbeteg kontroll alanyokkal összehasonlítva. Az aktív CN-ben szenvedő betegekből származó makrofágkolónia-stimuláló faktor és RANKL jelenlétében in vitro generált oszteoklasztokról is kimutatták, hogy agresszívebbek, és megnövekedett reszorpciós aktivitásuk a kontroll alanyokhoz képest. A motoros neuropátia hozzájárul a láb szerkezetének megváltozásához, ami abnormális terhelést eredményez. Végül lehetséges, hogy az olyan peptidek, mint a calcitonin gén-kapcsolódó peptid (CGRP), amely normál esetben antagonizálja a RANKL szintézisét, a neuropátia miatt csökkent, növelik a RANKL expresszióját. A cukorbetegség számos mechanizmuson keresztül hajlamosíthat a CNO előfordulására. A neuropathia és az esetleges osteopenia jelenléte mellett ezek közé tartozik az előrehaladott glikációs végtermékek, a reaktív oxigénfajták és az oxidált lipidek hatásai, amelyek mind fokozhatják a RANKL expresszióját cukorbetegségben.

A jelentések szerint az akut Charcot diagnózisának átlagos késése körülbelül 29 hét. A gyakori téves diagnózisok közé tartozik a cellulitisz, erysipelas, mélyvénás trombózis (DVT), vénás elégtelenség, köszvény, pszeudogout, akut gyulladásos ízületi gyulladás, törés, ficam, daganat, szeptikus ízületi gyulladás, osteomyelitis, Sudeck-féle atrófia és rheumatoid arthritis. A késedelmes diagnózis és a kezelés megkezdése a patológia progresszióját eredményezi, ami a láb merev csontos deformációját eredményezi, ami 15-40-szeresére növeli a bőrkeményedés, fekélyek, fertőzések és az alsó végtag amputáció kockázatát. és a merev lábdeformitás előrehaladásának nagy lehetősége, a korai felismerés és a kezelés azonnali megkezdése a legfontosabb.

A röntgenfelvétel az elsődleges kezdeti képalkotó módszer a láb értékelésére CNO gyanúja esetén. Mindazonáltal kezdetben normálisak lehetnek, vagy finom töréseket és diszlokációkat mutathatnak. A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) nagyobb érzékenységgel rendelkezik, amely lehetővé teszi a finom változások észlelését az aktív CNO korai szakaszában, amikor a röntgensugarak még normálisak lehetnek. Az MRI elsősorban a zsírban és a vízben lévő protonokat ábrázolja, és nagyon részletesen képes ábrázolni mind a lágyszövetek, mind a csontok anatómiáját és patológiáját, mivel egyedülállóan képes nagy részletességgel megkülönböztetni a szöveteket.

A CNO kezelése a láb tehermentesítésére, a csontbetegségek kezelésére és a további lábtörések megelőzésére irányul. A CNO-ban szenvedő betegek fokozott helyi csontreszorpciójának és/vagy másodlagos oszteoporózisának különböző etiológiái, valamint az e területen végzett korlátozott számú randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok miatt a kezelési irányelvek nagyrészt szakmai véleményen alapulnak, nem pedig a legmagasabb szintű klinikai bizonyítékokon. Ezért továbbra is hiányzik a bizonyítékokon alapuló orvosi kezelés a Charcot-féle neuroartropátia esetében. A Charcot láb akut aktív szakaszában a tehermentesítés a legfontosabb kezelési stratégia, és megállíthatja a deformitás előrehaladását. Ideális esetben a lábat egy irremovable total contact gipszben (TCC) kell rögzíteni, amelyet először 3 naponként cserélnek, majd hetente ellenőriznek. Az ödéma csökkenése gyakran figyelemre méltó a kezelés első néhány hetében. A gipszet gyakran kell cserélni, hogy elkerüljük a „dugattyúsodást”, amikor az ödéma alábbhagy.

Fontos azonban figyelembe venni, hogy a TCC valóban kedvezőtlen következményekkel járhat, beleértve a természetellenes stresszmintákat, a megnövekedett instabilitást, az izomtónus elvesztését, a propriocepciót és a csontsűrűséget. Ezenkívül nem úgy vannak kialakítva, hogy befolyásolják a csontpusztulást okozó mögöttes fiziológiai mechanizmusokat. .Ebben az összefüggésben az antireszorptív gyógyszerekkel történő kezelés vonzó lehetőségként jelenik meg. Az aktív CNO-ban szenvedő betegek csontanyagcseréje túlzott mértékű, ezért a biszfoszfonátok fontos szerepet játszanak az oszteoklasztok által közvetített reszorpció gátlása révén. Jelenleg azonban kevés bizonyíték áll rendelkezésre alkalmazásuk alátámasztására. Mind az orális, mind az intravénás biszfoszfonátokat a CNO kezelésében tanulmányozták kis randomizált, kettős-vak, kontrollált vizsgálatokban vagy retrospektív kontrollos vizsgálatokban. Bármi legyen is a CNO pontos patofiziológiai mechanizmusa, a csontreszorpció és az oszteoklasztikus hiperaktivitás az állapot korai akut stádiumának fő jellemzője, és logikus terápiás megközelítéssé teszi a csontfelszívódást gátló szerek, például a biszfoszfonátok (BP-k) alkalmazását. Elméletileg a CNO gyógyszeres kezelése olyan BP-kkel, amelyek gátolják az oszteoklasztikus reszorpciót és közvetlen gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezhetnek, lelassíthatják vagy akár meg is állíthatják a csontpusztulást makrofág apoptózist okozó képessége révén.

Selby és munkatársai először számoltak be a BP használatáról a CNO kezelésében. 30 mg pamidronátot adtak be intravénásan, majd ötször 60 mg-os pamidronát infúziót adtak be 2 hetente 12 héten keresztül hat cukorbetegnek és akut CNO-ban. A kezelés a helyi fájdalom javulásával és a CNO aktivitásának szignifikáns csökkenésével járt, amit az érintett láb hőmérsékletének 3,4±0,7°C-ról történő csökkenésével mértek. (átlag±SE) 1,0±0,5 °C-ra (p 0,05). Az alkalikus foszfatáz (ALP) szintje alapján is szignifikánsan csökkent a csontforgalom, amely 25±3%-kal esett vissza a kezdeti értékekhez képest (p<0,001). Stansberry és munkatársai 1999-ben arról számoltak be, hogy a 90 mg-os pamidronát iv. infúzió hatására csökkent a bőr véráramlásának csúcsértéke. több mint 24 órán át 20 cukorbetegben és CNO-ban szenvedő betegnél, ami a pamidronát gyulladáscsökkentő hatására utal. 1999-ben Young anekdotikusan két diabéteszes akut CNO esetről számolt be, amelyet intravénásan kezeltek. immobilizációhoz kapcsolódó pamidronát infúziók. 3 hónap elteltével a klinikai eredményt kedvezőnek ítélték a klinikai tünetek csökkenésével és a deformitás hiányával. Pakarinen et al. 2002-ben retrospektíven elemezte a klinikai felvételeket és a 36 láb hosszúságú röntgenfelvételeit CNO-val 1994 és 2000 között. Tizennyolc beteg kapott BPP-kezelést (30-60 mg pamidronát i.v. hetente egyszer 6 héten keresztül), és nem regisztráltak szövődményeket. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a pamidronátot (11 hét) kapó és nem (13 hét) kapó betegek öntési idejében. Ebben a sorozatban pamidronát infúziókat használtak kiválasztott személyeknél, anélkül, hogy feltűnő előnyök vagy hátrányok lettek volna. Klinikailag a BP-kezelés a bőrhőmérséklet gyorsabb csökkenésével járt, de ez a hatás nem volt tartós. A fájdalomra gyakorolt ​​hatás különbözött az egyes vizsgálatokban: az egyik javulást mutatott, míg a másik nem. Inkább a zoledronsavval kezelt alanyoknál nőtt a gittelés teljes ideje. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a BP-k használatával járó hosszabb immobilizációs idővel kapcsolatban az Egyesült Királyságban az akut diabéteszes CNO közelmúltbeli multicentrikus megfigyelési auditja.

A glükokortikoidoknak az aktív CNO kezelésében való lehetséges alkalmazását vizsgáló véletlenszerű kísérleteket nem végeztek, valószínűleg azért, mert csak a közelmúltban ismerték meg az akut gyulladás szerepét, amely kiváltja a CNO-ra jellemző oszteolízist. A kortikoszteroidok intravénás szuprafarmakológiai dózisait alkalmazták különféle gyulladásos és autoimmun állapotokban, mivel ezek halmozottan kevésbé toxikusak, mint az alacsonyabb mennyiségi dózisú tartós szteroidkezelés. Feltételezik, hogy hatásukat a sejten belüli nem genomiális hatások közvetítik. A kortikoszteroidok impulzusként történő beadásakor azonnali, mély gyulladásgátló hatás érhető el, a gyulladásos károsodás minimálisra csökken, a toxicitás alacsony, és nincs hosszan tartó szuppresszív hatás a hipotalamusz-hipofízis tengelyre. Jelenleg azonban nincsenek olyan randomizált vizsgálatok, amelyek a metilprednizolon hatékonyságát és potenciális előnyeit vizsgálnák CNO-ban.

Ezért ezt a vizsgálatot arra tervezték, hogy összehasonlítsa két jól ismert szer, a zoledronsav (antireszorptív) és a metilprednizolon (gyulladáscsökkentő) terápiás hatékonyságát és profilját olyan diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a lábfej aktív CNO-ja van.