Kyselina zoledronová nebo methylprednisolon pro aktivní Charcotovu neuroartropatii nohy u pacientů s diabetes mellitus

Charcotova neuroartropatie byla identifikována již od roku 1883, přesto se musíme hodně dozvědět o patofyziologii a možnostech léčby založené na důkazech. Aktivní CNO je charakterizováno opakovaným traumatem vedoucím k zánětu v necitlivé noze. To zahrnuje aktivátor polypeptidového receptoru ligandu nukleárního faktoru-kB (RANKL), který spouští syntézu nukleárního transkripčního faktoru nukleárního faktoru-kb (NF-kb), a ten zase stimuluje zrání osteoklastů z prekurzorových buněk osteoklastů. NF-kb zároveň stimuluje produkci glykopeptidu osteoprotegerinu (OPG) z osteoblastů. Tento „návnadový receptor“ působí jako účinný antagonista RANKL. Bylo navrženo, že to vede k kontinuální produkci prozánětlivých cytokinů, RANKL, NF-kb a osteoklastů, což následně vede k pokračující lokální osteolýze. To se adekvátně prokázalo zvýšením prozánětlivých fenotypů monocytů u pacientů s aktivní Charcotovou nohou. ve srovnání s kontrolními subjekty diabetu. Také osteoklasty generované in vitro v přítomnosti faktoru stimulujícího kolonie makrofágů a RANKL od pacientů s aktivní CN se ukázaly být agresivnější a vykazují zvýšenou resorpční aktivitu ve srovnání s kontrolními subjekty. Motorická neuropatie přispívá ke změně struktury nohy s výsledným abnormálním zatížením. Konečně je možné, že peptidy, jako je peptid související s genem kalcitoninu (CGRP), který normálně antagonizuje syntézu RANKL, snížený v důsledku neuropatie, zvyšují expresi RANKL. Diabetes může predisponovat k výskytu CNO prostřednictvím řady mechanismů. Kromě přítomnosti neuropatie a možné osteopenie mezi ně patří účinky konečných produktů pokročilé glykace, reaktivní formy kyslíku a oxidované lipidy, které mohou všechny zvýšit expresi RANKL u diabetu.

Průměrná prodleva v diagnóze akutního Charcotova onemocnění je údajně přibližně 29 týdnů. Mezi běžné chybné diagnózy patří celulitida, erysipel, hluboká žilní trombóza (DVT), žilní nedostatečnost, dna, pseudodna, akutní zánětlivá artritida, zlomenina, podvrtnutí, nádor, septická artritida, osteomyelitida, Sudeckova atrofie a revmatoidní artritida. Zpoždění v rychlé diagnóze a zahájení léčby má za následek progresi patologie vedoucí k rigidní kostní deformaci nohy zvyšující riziko tvorby kalusu, ulcerace, infekce a amputace dolní končetiny 15 až 40krát. Se sklonem k nesprávné diagnóze a vysoký potenciál pro progresi do rigidní deformity chodidla, je prvořadé včasné rozpoznání a rychlé zahájení léčby.

Rentgenové snímky jsou primární vstupní zobrazovací metodou pro hodnocení nohy u suspektního CNO. Mohou však být zpočátku normální nebo vykazovat jemné zlomeniny a luxace. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) má vyšší citlivost, která umožňuje detekci jemných změn v časných stádiích aktivní CNO, kdy rentgenové záření může být ještě normální. MRI primárně zobrazuje protony v tuku a vodě a dokáže velmi podrobně zobrazit anatomii a patologii v měkkých tkáních i kostech díky své jedinečné schopnosti diferencovat tkáně s vysokými detaily.

Léčba CNO je zaměřena na odlehčení nohy, léčbu onemocnění kostí a prevenci dalších zlomenin nohy. Vzhledem k různým etiologiím zvýšené lokální kostní resorpce a/nebo sekundární osteoporózy u pacientů s CNO a omezeným randomizovaným placebem kontrolovaným studiím v této oblasti jsou doporučení pro léčbu z velké části založena spíše na odborném názoru než na nejvyšší úrovni klinických důkazů. Z toho důvodu zůstává nedostatek lékařské péče založené na důkazech pro Charcotovu neuroartropatii. Odlehčení v akutním aktivním stadiu Charcotovy nohy je nejdůležitější léčebnou strategií a mohlo by zastavit progresi k deformaci. Ideálně by měla být noha imobilizována v neodstranitelné totální kontaktní sádře (TCC), která se zpočátku vyměňuje po 3 dnech a poté se kontroluje každý týden. Snížení otoku je často pozoruhodné v prvních týdnech léčby. Sádra by měla být často měněna, aby se zabránilo "pískání" při ustupování edému.

Je však důležité vzít v úvahu, že TCC může mít ve skutečnosti nepříznivé důsledky včetně nepřirozených stresových vzorců, zvýšené nestability, ztráty svalového tonu, propriocepce a hustoty boe. Také nejsou navrženy tak, aby ovlivňovaly základní fyziologické mechanismy, které způsobují destrukci kostí. .V této souvislosti se jako atraktivní možnost jeví léčba antiresorpčními léky. Kostní obrat u pacientů s aktivní CNO je nadměrný, a proto hrají důležitou roli bisfosfonáty inhibicí resorpce zprostředkované osteoklasty. V současnosti však existuje jen málo důkazů na podporu jejich použití. Orální i intravenózní bisfosfonáty byly studovány v léčbě CNO v malých randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích nebo v retrospektivních kontrolovaných studiích. Bez ohledu na přesný patofyziologický mechanismus CNO je kostní resorpce a osteoklastická hyperaktivita hlavním rysem časného akutního stadia tohoto stavu a činí z použití látek inhibujících kostní resorpci, jako jsou bisfosfonáty (BP), logický terapeutický přístup. Teoreticky by farmakologická léčba CNO pomocí BP, které inhibují osteoklastickou resorpci a mohou mít přímé protizánětlivé vlastnosti, mohla zpomalit nebo dokonce zastavit destrukci kosti díky své schopnosti způsobit apoptózu makrofágů.

Selby et al poprvé uvedli použití BP při léčbě CNO. Šesti pacientům s diabetem a akutní CNO podali 30 mg pamidronátu i.v. a následně pět infuzí pamidronátu 60 mg každé 2 týdny po dobu 12 týdnů. Léčba byla spojena se zlepšením lokální bolesti a významným snížením aktivity CNO měřeno poklesem teploty postižené nohy z 3,4±0,7°C (průměr ± SE) na 1,0 ± 0,5 °C (p 0,05). Došlo také k významnému snížení kostního obratu podle hladiny alkalické fosfatázy (ALP), která klesla o 25±3 % ve srovnání s počátečními hodnotami (p<0,001). Stansberry et al v roce 1999 uvedli snížení maximálního průtoku krve kůží v reakci na infuzi 90 mg pamidronátu i.v. během 24 hodin u 20 pacientů s diabetem a CNO, což naznačuje protizánětlivý účinek pamidronátu. V roce 1999 Young zaznamenal anekdoticky dva případy diabetického akutního CNO léčených i.v. infuze pamidronátu spojené s imobilizací. Po 3 měsících byl klinický výsledek vyhodnocen jako příznivý s redukcí klinických příznaků a absencí deformity. Pakarinen a kol. v roce 2002 retrospektivně analyzoval klinické záznamy a rentgenové snímky 36 stop s CNO od roku 1994 do roku 2000. Osmnáct pacientů dostalo BPP léčbu (pamidronát 30-60 mg i.v. jednou týdně po dobu 6 týdnů) a nebyly zaznamenány žádné komplikace. Mezi pacienty, kteří dostávali (11 týdnů) a pacienty, kteří nedostávali (13 týdnů) pamidronát, nebyl žádný statisticky významný rozdíl v době odlévání. V této sérii byly u vybraných jedinců použity infuze pamidronátu bez jakýchkoli nápadných výhod nebo nevýhod. Klinicky byla léčba BP spojena s rychlejším poklesem teploty kůže, ale tento účinek nebyl trvalý. Účinek na bolest se mezi studiemi lišil, jedna vykazovala zlepšení, ale jiná žádné. Pakarinen et al zkusili kyselinu zoledronovou a uvedli, že nezkrátila dobu imobilizace. U subjektů léčených kyselinou zoledronovou došlo spíše k prodloužení celkové doby pro sádrování. Podobná pozorování o delší době imobilizace s použitím BP byla zaznamenána v nedávném multicentrickém observačním auditu akutního diabetického CNO ve Velké Británii.

Randomizované studie zkoumající možné použití glukokortikoidů v léčbě aktivního CNO nebyly provedeny, možná z důvodu pouze nedávného pochopení role akutního zánětu spouštějícího osteolýzu, která je charakteristická pro CNO. Intravenózní suprafarmakologické dávky kortikosteroidů byly použity u různých zánětlivých a autoimunitních stavů, protože jsou kumulativně méně toxické než trvalá léčba steroidy při nižších kvantitativních dávkách. Předpokládá se, že jejich působení je zprostředkováno prostřednictvím negenomických akcí v buňce. Při pulzním podávání kortikosteroidů je dosaženo okamžitého hlubokého protizánětlivého účinku, zánětlivé poškození je minimalizováno, toxicita je nízká a nedochází k dlouhodobému supresivnímu účinku na osu hypotalamus-hypofýza. K dnešnímu dni však neexistují žádné randomizované studie zabývající se účinností a potenciálním přínosem methylprednisolonu u CNO.

Proto byla tato studie navržena tak, aby porovnala terapeutickou účinnost a profily dvou dobře známých látek Kyselina zoledronová (antiresorpční) a methylprednisolon (protizánětlivý) u pacientů s diabetes mellitus s aktivní CNO nohy.