Zoledronsyre eller methylprednisolon til Active Charcots neuroartropati af fod hos patienter med diabetes mellitus

Charcots neuroartropati er blevet identificeret siden 1883, men vi har meget at lære om patofysiologien og evidensbaserede behandlingsmuligheder. Aktiv CNO er ​​karakteriseret ved gentagne traumer, der fører til betændelse i en ufølsom fod. Dette inkluderer polypeptidreceptoraktivator af nuklear faktor-kB-ligand (RANKL), som udløser syntesen af ​​nuklear transkriptionsfaktoren nuklear faktor-kb (NF-kb), og dette stimulerer igen modningen af ​​osteoklaster fra osteoklastprecursorceller. Samtidig stimulerer NF-kb produktionen af ​​glycopeptidet osteoprotegerin (OPG) fra osteoblaster. Denne "lokkereceptor" virker som en effektiv antagonist af RANKL. Det er blevet foreslået, at dette resulterer i kontinuerlig produktion af proinflammatoriske cytokiner, RANKL, NF-kb og osteoklaster, hvilket igen fører til fortsat lokal osteolyse. Dette er tilstrækkeligt demonstreret ved en stigning i proinflammatoriske fænotyper af monocytter hos dem med aktiv Charcot-fod sammenlignet med diabetiske kontrolpersoner. Også osteoklaster genereret in vitro i nærvær af makrofagkolonistimulerende faktor og RANKL fra patienter med aktiv CN har vist sig at være mere aggressive og udviser en stigning i deres resorptive aktivitet sammenlignet med kontrolpersoner. Motorisk neuropati bidrager til ændret struktur af foden med resulterende unormal belastning. Endelig er det muligt, at peptider som calcitoningen-relateret peptid (CGRP), som normalt antagoniserer syntesen af ​​RANKL, reduceret på grund af neuropati øger RANKL-ekspressionen. Diabetes kan disponere for forekomst af CNO gennem en række mekanismer. Bortset fra tilstedeværelsen af ​​neuropati og mulig osteopeni, omfatter disse virkningerne af avancerede glykeringsslutprodukter, reaktive oxygenarter og oxiderede lipider, som alle kan forstærke ekspressionen af ​​RANKL ved diabetes.

Den gennemsnitlige forsinkelse i diagnosen af ​​akut Charcot er blevet rapporteret til at være omkring 29 uger. Almindelige fejldiagnoser omfatter cellulitis, erysipelas, dyb venetrombose (DVT), venøs insufficiens, gigt, pseudogout, akut inflammatorisk arthritis, fraktur, forstuvning, tumor, septisk arthritis, osteomyelitis, Sudecks atrofi og leddegigt. Forsinkelse i hurtig diagnose og påbegyndelse af behandling resulterer i progression af patologien, hvilket resulterer i stiv bendeformitet af foden, hvilket øger risikoen for callusdannelse, ulceration, infektion og amputation af underekstremiteterne med 15 til 40 gange. Med tilbøjelighed til fejldiagnosticering og høj potentiale for progression til en stiv foddeformitet, tidlig genkendelse og hurtig påbegyndelse af behandling er altafgørende.

Røntgenbilleder er den primære indledende billeddannelsesmetode til evaluering af foden ved mistænkt CNO. De kan dog i begyndelsen være normale eller vise subtile frakturer og dislokationer. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) har en højere følsomhed, der tillader påvisning af subtile ændringer i de tidlige stadier af aktiv CNO, når røntgenstråler stadig kan være normale. MR-scanning afbilder primært protoner i fedt og vand og kan afbilde anatomi og patologi i både blødt væv og knogler meget detaljeret på grund af dets unikke evne til at differentiere væv med høje detaljer.

Behandling af CNO er ​​rettet mod at aflaste foden, behandle knoglesygdom og forhindre yderligere fodfrakturer. På grund af de forskellige ætiologier af øget lokal knogleresorption og/eller sekundær osteoporose hos patienter med CNO og begrænsede randomiserede placebokontrollerede forsøg på dette område, er behandlingsretningslinjer i vid udstrækning baseret på professionel udtalelse snarere end det højeste niveau af klinisk evidens. Derfor er der fortsat mangel på evidensbaseret medicinsk behandling for Charcot neuroartropati. Aflæsning på det akutte aktive stadium af Charcot-foden er den vigtigste håndteringsstrategi og kan standse udviklingen til deformitet. Ideelt set bør foden immobiliseres i en uaftagelig total kontaktgips (TCC), som i første omgang udskiftes efter 3 dage og derefter kontrolleres hver uge. Ødemreduktion er ofte bemærkelsesværdig i de første par uger af behandlingen. Gipset bør skiftes hyppigt for at undgå "stempling", da ødemet aftager.

Det er dog vigtigt at tage i betragtning, at TCC faktisk kan have ugunstige konsekvenser, herunder unaturlige stressmønstre, øget ustabilitet, tab af muskeltonus, proprioception og boe-densitet. De er heller ikke designet til at påvirke de underliggende fysiologiske mekanismer, der forårsager knogleødelæggelse. .I denne sammenhæng fremstår behandling med antiresorptive lægemidler som en attraktiv mulighed. Knogleomsætningen hos patienter med aktiv CNO er ​​overdreven, derfor har bisfosfonater, ved at hæmme osteoklastmedieret resorption, en vigtig rolle at spille. Der er dog kun få beviser for at understøtte deres anvendelse på nuværende tidspunkt. Både orale og intravenøse bisfosfonater er blevet undersøgt i behandlingen af ​​CNO i små randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede forsøg eller i retrospektive kontrollerede undersøgelser. Uanset den præcise patofysiologiske mekanisme af CNO, er knogleresorption og osteoklastisk hyperaktivitet et væsentligt træk ved det tidlige akutte stadium af denne tilstand og gør brugen af ​​knogleresorptionshæmmende midler såsom bisphosphonater (BP'er) til en logisk terapeutisk tilgang. Teoretisk kan farmakologisk behandling af CNO af BP'er, som hæmmer osteoklastisk resorption og kan have direkte antiinflammatoriske egenskaber, bremse eller endda stoppe knogledestruktionen gennem dens evne til at forårsage makrofagapoptose.

Selby et al rapporterede først brugen af ​​en BP i behandlingen af ​​CNO. De administrerede 30 mg pamidronat i.v., efterfulgt af fem infusioner af pamidronat 60 mg hver anden uge i 12 uger hos seks patienter med diabetes og akut CNO. Behandlingen var forbundet med forbedring af lokal smerte og en signifikant reduktion i aktiviteten af ​​CNO målt ved faldet i temperaturen på den berørte fod fra 3,4±0,7°C (middel±SE) til 1,0±0,5°C (p 0,05). Der var også en signifikant reduktion i knogleomsætning vurderet ud fra niveauet af alkalisk fosfatase (ALP), som faldt med 25±3 % sammenlignet med startværdier (p<0,001). Stansberry et al rapporterede i 1999 et fald i den maksimale kutane blodgennemstrømning som reaktion på infusionen af ​​90 mg pamidronat i.v. over 24 timer hos 20 patienter med diabetes og CNO, hvilket tyder på en anti-inflammatorisk virkning af pamidronat. I 1999 rapporterede Young anekdotisk om to tilfælde af diabetisk akut CNO behandlet med i.v. infusioner af pamidronat i forbindelse med immobilisering. Efter 3 måneder blev det kliniske resultat vurderet som gunstigt med en reduktion i kliniske tegn og et fravær af deformitet. Pakarinen et al. i 2002 retrospektivt analyseret kliniske optegnelser og røntgenbilleder på 36 fod med CNO fra 1994 til 2000. Atten patienter fik BPP-behandling (pamidronat 30-60 mg i.v. en gang om ugen i 6 uger), og der blev ikke registreret komplikationer. Der var ingen statistisk signifikant forskel i støbetid mellem patienter, der fik (11 uger) og patienter, der ikke fik (13 uger) pamidronat. I denne serie blev pamidronat-infusioner brugt til udvalgte individer uden nogen slående fordele eller ulemper. Klinisk var behandling med BP forbundet med et hurtigere fald i hudtemperaturen, men denne effekt blev ikke vedvarende. Effekten på smerten var forskellig mellem undersøgelserne, hvor en viste forbedring, men en anden viste ingen. Pakarinen et al. forsøgte Zoledronsyre og rapporterede, at det ikke reducerede varigheden af ​​immobilisering. Der var snarere en stigning i den samlede tid til støbning hos forsøgspersoner behandlet med Zoledronsyre. Lignende observationer om længere immobiliseringstid med brug af BP'er blev rapporteret i den nylige multicentriske observationsaudit af akut diabetisk CNO i Storbritannien.

Randomiserede forsøg, der undersøger mulig brug af glukokortikoider til behandling af aktiv CNO, er ikke blevet gennemført, muligvis på grund af kun nylig forståelse af rollen af ​​akut inflammation, der udløser osteolyse, der karakteriserer CNO. Intravenøse supra-farmakologiske doser af kortikosteroider er blevet anvendt ved forskellige inflammatoriske og autoimmune tilstande, fordi de kumulativt er mindre toksiske end vedvarende steroidbehandling ved lavere kvantitativ dosis. Deres handling formodes at blive medieret gennem ikke-genomiske handlinger i cellen. Når kortikosteroider administreres som pulser, opnås en øjeblikkelig dybtgående antiinflammatorisk effekt, inflammatorisk skade minimeres, toksiciteten er lav, og der er ingen langvarig undertrykkende effekt på hypothalamus-hypofyseaksen. Men der er ingen randomiserede forsøg, der ser på effektiviteten og den potentielle fordel ved methylprednisolon i CNO pr. dato.

Derfor blev dette forsøg designet til at sammenligne den terapeutiske effektivitet og profiler af to velkendte midler Zoledronsyre (antiresorptiv) og Methylprednisolon (anti-inflammatorisk) hos patienter med diabetes mellitus med aktiv CNO i foden.