Zoledronsyra eller metylprednisolon för Active Charcots neuroartropati av fot hos patienter med diabetes mellitus

Charcots neuroartropati har identifierats sedan 1883, men vi har mycket att lära oss om patofysiologin och evidensbaserade behandlingsalternativ. Aktiv CNO kännetecknas av repetitivt trauma som leder till inflammation i en okänslig fot. Detta inkluderar polypeptidreceptoraktivator av nukleär faktor-kB-ligand (RANKL) som triggar syntesen av den nukleära transkriptionsfaktorn nukleär faktor-kb (NF-kb), och detta i sin tur stimulerar mognaden av osteoklaster från osteoklastprekursorceller. Samtidigt stimulerar NF-kb produktionen av glykopeptiden osteoprotegerin (OPG) från osteoblaster. Denna "lockningsreceptor" fungerar som en effektiv antagonist av RANKL. Det har föreslagits att detta resulterar i kontinuerlig produktion av proinflammatoriska cytokiner, RANKL, NF-kb och osteoklaster, vilket i sin tur leder till fortsatt lokal osteolys. Detta har på ett adekvat sätt visat sig genom en ökning av proinflammatoriska fenotyper av monocyter hos personer med aktiv Charcot-fot jämfört med patienter med diabeteskontroll. Även osteoklaster som genererats in vitro i närvaro av makrofagkolonistimulerande faktor och RANKL från patienter med aktivt CN har visat sig vara mer aggressiva och uppvisa en ökning av sin resorptiva aktivitet jämfört med kontrollpersoner. Motorisk neuropati bidrar till förändrad struktur i foten med onormal belastning som följd. Slutligen är det möjligt att peptider som calcitoningenelaterad peptid (CGRP), som normalt antagoniserar syntesen av RANKL, reducerad på grund av neuropati ökar RANKL-uttrycket. Diabetes kan predisponera för förekomsten av CNO genom ett antal mekanismer. Förutom förekomsten av neuropati och eventuell osteopeni inkluderar dessa effekterna av avancerade glykeringsslutprodukter, reaktiva syrearter och oxiderade lipider, som alla kan förstärka uttrycket av RANKL vid diabetes.

Den genomsnittliga fördröjningen av diagnosen akut Charcot har rapporterats vara cirka 29 veckor. Vanliga feldiagnoser inkluderar cellulit, erysipelas, djup ventrombos (DVT), venös insufficiens, gikt, pseudogout, akut inflammatorisk artrit, fraktur, stukning, tumör, septisk artrit, osteomyelit, Sudecks atrofi och reumatoid artrit. Försening av omedelbar diagnos och initiering av behandling resulterar i progression av patologin, vilket resulterar i stel bendeformitet i foten, vilket ökar risken för förhårdnader, ulceration, infektion och amputation av nedre extremiteter med 15 till 40-faldigt. Med benägenhet för feldiagnos och hög potential för progression till en stel fotdeformitet, tidig upptäckt och snabb behandlingsstart är av största vikt.

Röntgenbilder är den primära initiala avbildningsmetoden för utvärdering av foten vid misstänkt CNO. De kan dock initialt vara normala eller visa subtila frakturer och dislokationer. Magnetisk resonanstomografi (MRT) har en högre känslighet som tillåter detektering av subtila förändringar i de tidiga stadierna av aktiv CNO när röntgenstrålar fortfarande kan vara normala. MRT avbildar främst protoner i fett och vatten och kan skildra anatomi och patologi i både mjukvävnad och ben i detalj på grund av dess unika förmåga att differentiera vävnader med hög detaljrikedom.

Behandling av CNO syftar till att avlasta foten, behandla bensjukdom och förhindra ytterligare fotfrakturer. På grund av de olika etiologierna för ökad lokal benresorption och/eller sekundär osteoporos hos patienter med CNO och begränsade randomiserade placebokontrollerade studier inom detta område, är behandlingsriktlinjerna till stor del baserade på professionella åsikter snarare än den högsta nivån av klinisk evidens. Därför finns det fortfarande en brist på bevisbaserad medicinsk behandling för Charcot neuroartropati. Avlastning i det akuta aktiva skedet av Charcot-foten är den viktigaste hanteringsstrategin och kan stoppa utvecklingen till missbildning. Helst bör foten vara immobiliserad i en irremovable total contact cast (TCC), som initialt ersätts efter 3 dagar, sedan kontrolleras varje vecka. Ödemminskning är ofta anmärkningsvärd under de första veckorna av behandlingen. Gipset bör bytas ofta för att undvika "kolvning" då ödemet avtar.

Det är dock viktigt att ta hänsyn till att TCC faktiskt kan ha ogynnsamma konsekvenser inklusive onaturliga stressmönster, ökad instabilitet, förlust av muskeltonus, proprioception och boe-densitet. De är inte heller utformade för att påverka de underliggande fysiologiska mekanismerna som orsakar benförstörelse .I detta sammanhang framstår behandling med antiresorptiva läkemedel som ett attraktivt alternativ. Benomsättningen hos patienter med aktiv CNO är överdriven, därför har bisfosfonater, genom att hämma osteoklastmedierad resorption, en viktig roll att spela. Det finns dock få bevis som stödjer deras användning för närvarande. Både orala och intravenösa bisfosfonater har studerats vid behandling av CNO i små randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier eller i retrospektiva kontrollerade studier. Oavsett den exakta patofysiologiska mekanismen för CNO, är benresorption och osteoklastisk hyperaktivitet ett viktigt inslag i det tidiga akuta stadiet av detta tillstånd och gör användningen av benresorptionshämmande medel såsom bisfosfonater (BPs) till ett logiskt terapeutiskt tillvägagångssätt. Teoretiskt kan farmakologisk behandling av CNO av BP, som hämmar osteoklastisk resorption och kan ha direkta antiinflammatoriska egenskaper, bromsa eller till och med stoppa benförstörelsen genom dess förmåga att orsaka makrofagapoptos.

Selby et al rapporterade först användningen av en BP vid behandling av CNO. De administrerade 30 mg pamidronat i.v., följt av fem infusioner av pamidronat 60 mg varannan vecka i 12 veckor hos sex patienter med diabetes och akut CNO. Behandlingen var associerad med förbättring av lokal smärta och en signifikant minskning av aktiviteten hos CNO mätt genom minskningen av temperaturen på den drabbade foten, från 3,4±0,7°C (medelvärde±SE) till 1,0±0,5°C (p 0,05). Det fanns också en signifikant minskning av benomsättningen bedömd av alkaliskt fosfatas (ALP), som sjönk med 25±3 % jämfört med initiala värden (p<0,001). Stansberry et al rapporterade 1999 en minskning av det maximala kutana blodflödet som svar på infusionen av 90 mg pamidronat i.v. över 24 timmar hos 20 patienter med diabetes och CNO, vilket tyder på en antiinflammatorisk verkan av pamidronat. 1999 rapporterade Young anekdotiskt två fall av diabetisk akut CNO behandlad med i.v. infusioner av pamidronat i samband med immobilisering. Efter 3 månader bedömdes det kliniska resultatet vara gynnsamt med en minskning av kliniska tecken och frånvaro av deformitet. Pakarinen et al. 2002 retrospektivt analyserade kliniska journaler och röntgenbilder på 36 fot med CNO från 1994 till 2000. Arton patienter fick BPP-behandling (pamidronat 30-60 mg i.v. en gång i veckan i 6 veckor) och inga komplikationer registrerades. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i gjutningstid mellan patienter som fick (11 veckor) och patienter som inte fick (13 veckor) pamidronat. I denna serie användes pamidronatinfusioner för utvalda individer utan några slående fördelar eller nackdelar. Kliniskt var behandling med BP associerad med en snabbare minskning av hudtemperaturen, men denna effekt bibehölls inte. Effekten på smärtan skilde sig mellan studierna, där en visade förbättring men en annan visade ingen. Pakarinen et al försökte Zoledronsyra och rapporterade att det inte minskade immobiliseringstiden. Det var snarare en ökning av den totala tiden för gjutning hos patienter som behandlats med Zoledronsyra. Liknande observationer om längre tid av immobilisering med användning av BP rapporterades i den nyligen genomförda multicentriska observationsrevisionen av akut diabetisk CNO i Storbritannien.

Randomiserade prövningar som undersöker möjlig användning av glukokortikoider vid hantering av aktiv CNO har inte genomförts, möjligen på grund av en ny förståelse av rollen av akut inflammation som utlöser osteolysen som kännetecknar CNO. Intravenösa supra-farmakologiska doser av kortikosteroider har använts vid olika inflammatoriska och autoimmuna tillstånd eftersom de är kumulativt mindre toxiska än långvarig steroidbehandling vid lägre kvantitativa doser. Deras verkan är tänkt att förmedlas genom icke-genomiska handlingar inom cellen. När kortikosteroider administreras som pulser uppnås en omedelbar djupgående antiinflammatorisk effekt, inflammatorisk skada minimeras, toxiciteten är låg och det finns ingen förlängd undertryckande effekt på hypotalamus-hypofysaxeln. Men det finns inga randomiserade studier som undersöker effektiviteten och potentiella fördelarna med metylprednisolon i CNO per datum.

Därför utformades denna studie för att jämföra den terapeutiska effekten och profilerna för två välkända medel Zoledronsyra (antiresorptiv) och metylprednisolon (antiinflammatorisk) hos patienter med diabetes mellitus med aktiv CNO i foten.