당뇨병 환자의 발의 활동성 Charcot 신경관절병증에 대한 Zoledronic Acid 또는 Methylprednisolone

Charcot의 신경관절병증은 1883년 이후로 확인되었지만 병태생리학 및 증거 기반 치료 옵션에 대해 알아야 할 것이 많습니다. 활동성 CNO는 무감각한 발에 염증을 일으키는 반복적인 외상이 특징입니다. 여기에는 핵 전사 인자 핵 인자-kb(NF-kb)의 합성을 유발하는 핵 인자-kB 리간드(RANKL)의 폴리펩티드 수용체 활성제가 포함되며, 이것은 차례로 파골 세포 전구체 세포로부터 파골 세포의 성숙을 자극합니다. 동시에, NF-kb는 조골세포로부터 글리코펩티드 오스테오프로테제린(OPG)의 생산을 자극합니다. 이 "미끼 수용체"는 RANKL의 효과적인 길항제 역할을 합니다. 이것은 전염증성 사이토카인, RANKL, NF-kb 및 파골세포의 지속적인 생산을 초래하고, 이는 차례로 국소 골용해를 계속하게 합니다. 당뇨병 대조군과 비교했을 때. 또한 활성 CN 환자의 대식세포 콜로니 자극 인자 및 RANKL의 존재 하에 시험관 내에서 생성된 파골세포는 대조군에 비해 더 공격적이고 흡수 활성의 증가를 나타내는 것으로 나타났습니다. 운동신경병증은 발의 변형된 구조에 기여하여 결과적으로 비정상적인 부하가 발생합니다. 마지막으로, 일반적으로 RANKL의 합성을 길항하는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)와 같은 펩티드가 신경병증으로 인해 감소되어 RANKL 발현을 증가시킬 가능성이 있습니다. 당뇨병은 여러 메커니즘을 통해 CNO 발생에 소인이 될 수 있습니다. 신경병증 및 가능한 골감소증의 존재와는 별개로, 여기에는 당뇨병에서 RANKL의 발현을 향상시킬 수 있는 최종 당화 생성물, 반응성 산소종 및 산화된 지질의 영향이 포함됩니다.

급성 샤르코 진단의 평균 지연은 약 29주인 것으로 보고되었습니다. 일반적인 오진으로는 봉와직염, 단독, 심부 정맥 혈전증(DVT), 정맥 부전, 통풍, 가성통풍, 급성 염증성 관절염, 골절, 염좌, 종양, 패혈성 관절염, 골수염, 수데크 위축, 류마티스 관절염 등이 있습니다. 신속한 진단 및 치료 개시가 지연되면 병리학이 진행되어 발의 경직된 골기형으로 굳은살 형성, 궤양, 감염 및 하지 절단의 위험이 15-40배 증가합니다. 오진 경향 경직된 발 기형으로 진행될 가능성이 높기 때문에 조기 인식과 신속한 치료 시작이 무엇보다 중요합니다.

방사선 사진은 의심되는 CNO에서 발을 평가하기 위한 기본 초기 이미징 방법입니다. 그러나 처음에는 정상이거나 미묘한 골절 및 탈구를 보일 수 있습니다. 자기 공명 영상(MRI)은 X선이 여전히 정상일 수 있는 활성 CNO의 초기 단계에서 미묘한 변화를 감지할 수 있는 더 높은 감도를 가지고 있습니다. MRI는 주로 지방과 물에 있는 양성자를 이미지화하고 조직을 매우 자세하게 구별하는 고유한 기능 때문에 연조직과 뼈 모두의 해부학 및 병리학을 매우 자세하게 묘사할 수 있습니다.

CNO의 치료는 발의 부담을 덜어주고 뼈 질환을 치료하며 추가 발 골절을 예방하는 것을 목표로 합니다. CNO 환자의 국소 골 재흡수 증가 및/또는 이차성 골다공증의 다양한 병인과 이 분야의 제한된 무작위 위약 대조 시험으로 인해 치료 지침은 주로 최고 수준의 임상적 증거보다는 전문적인 의견을 기반으로 합니다. 따라서 Charcot 신경관절병증에 대한 증거 기반 의료 관리가 여전히 부족합니다. Charcot 발의 급성 활성 단계에서 오프로드는 가장 중요한 관리 전략이며 기형으로의 진행을 막을 수 있습니다. 이상적으로는 발을 제거할 수 없는 총 접촉 깁스(TCC)로 고정해야 하며 처음 3일에 교체한 다음 매주 확인합니다. 부종 감소는 종종 치료 첫 몇 주 동안 현저합니다. 부종이 가라앉을 때 "피스톤"을 피하기 위해 깁스를 자주 교체해야 합니다.

그러나 TCC는 실제로 부자연스러운 스트레스 패턴, 불안정성 증가, 근긴장도 손실, 고유수용감각 및 뼈 밀도 손실을 포함하여 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있다는 점을 고려하는 것이 중요합니다. 또한 TCC는 뼈 파괴를 유발하는 근본적인 생리적 메커니즘에 영향을 미치도록 설계되지 않았습니다. .이러한 맥락에서 항흡수 약물에 의한 치료가 매력적인 옵션으로 등장합니다. 활성 CNO 환자의 뼈 회전율은 과도하므로 파골 세포 매개 흡수를 억제함으로써 비스포스포네이트가 중요한 역할을 합니다. 그러나 현재 이들의 사용을 뒷받침하는 증거는 거의 없습니다. 소규모 무작위, 이중 맹검, 대조 시험 또는 후향적 대조 연구에서 CNO의 치료에 경구 및 정맥 내 비스포스포네이트가 모두 연구되었습니다. CNO의 정확한 병태생리학적 기전이 무엇이든, 골 재흡수 및 파골 세포 과다활동은 이 상태의 초기 급성기의 주요 특징이며 비스포스포네이트(BP)와 같은 골 재흡수 억제제를 논리적인 치료 방법으로 사용합니다. 이론적으로 파골세포 재흡수를 억제하고 직접적인 항염증 특성을 가질 수 있는 BP에 의한 CNO의 약리학적 치료는 대식세포 아폽토시스를 유발하는 능력을 통해 뼈 파괴를 늦추거나 심지어 멈출 수 있습니다.

Selby 등은 CNO 치료에 BP의 사용을 처음으로 보고했습니다. 그들은 당뇨병과 급성 CNO가 있는 6명의 환자에게 12주 동안 2주마다 60mg의 파미드로네이트를 5회 주입한 후 파미드로네이트 30mg을 정맥 주사했습니다. 이 치료는 3.4±0.7°C에서 영향을 받은 발의 온도 감소로 측정된 국소 통증 개선 및 CNO 활동의 상당한 감소와 관련이 있었습니다. (평균±SE) ~ 1.0±0.5°C (p<0.05). ALP(alkaline phosphatase) 수치로 판단할 때 뼈 회전율도 유의하게 감소했는데, 이는 초기 값과 비교하여 25±3% 감소했습니다(p<0.001). Stansberry 등은 1999년에 90 mg pamidronate i.v. 주입에 대한 반응으로 최고 피부 혈류의 감소를 보고했습니다. 당뇨병과 CNO가 있는 20명의 환자에서 24시간 이상, 이는 pamidronate의 항염증 작용을 시사합니다. 1999년에 Young은 i.v. 부동화와 관련된 파미드로네이트 주입. 3개월 후, 임상 징후의 감소와 기형의 부재로 임상 결과는 양호하다고 판단되었다. Pakarinenet al. 2002년에는 1994년부터 2000년까지 CNO로 36피트의 임상기록과 X선을 후향적으로 분석하였다. 18명의 환자가 BPP 치료(pamidronate 30-60 mg i.v. 6주 동안 주 1회) 합병증은 등록되지 않았습니다. pamidronate를 투여한 환자(11주)와 투여하지 않은 환자(13주) 사이에 캐스팅 시간에 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다. 이 시리즈에서 pamidronate 주입은 현저한 이점이나 단점 없이 선택된 개인에게 사용되었습니다. 임상적으로 BP 치료는 피부 온도의 보다 빠른 감소와 관련이 있었지만 이 효과는 지속되지 않았습니다. 통증에 대한 효과는 연구마다 달랐습니다. 한 연구에서는 개선이 나타났지만 다른 연구에서는 전혀 나타나지 않았습니다. Pakarinen 등은 Zoledronic acid를 시도했고 고정 기간이 줄어들지 않았다고 보고했습니다. 오히려 Zoledronic acid로 치료받은 피험자에서 캐스팅에 대한 총 시간이 증가했습니다. BP를 사용하여 더 긴 고정 시간에 대한 유사한 관찰이 영국의 급성 당뇨병 CNO에 대한 최근 다중심 관찰 감사에서 보고되었습니다.

활성 CNO 관리에서 글루코코르티코이드의 가능한 사용을 조사하는 무작위 시험은 CNO를 특징짓는 골용해를 유발하는 급성 염증의 역할에 대한 최근의 이해 때문에 수행되지 않았습니다. 코르티코스테로이드의 정맥 내 초약리학적 투여량은 낮은 정량 투여량에서 지속적인 스테로이드 치료보다 누적적으로 덜 독성이기 때문에 다양한 염증 및 자가면역 상태에서 사용되었습니다. 이들의 작용은 세포 내에서 비게놈적 작용을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 코르티코스테로이드를 맥박으로 투여하면 즉각적으로 심오한 항염 효과가 나타나고 염증 손상이 최소화되며 독성이 낮고 시상하부-뇌하수체 축에 대한 지속적인 억제 효과가 없습니다. 그러나 현재까지 CNO에서 메틸프레드니솔론의 효능과 잠재적 이점을 조사한 무작위 시험은 없습니다.

따라서 이 시험은 발의 활성 CNO가 있는 당뇨병 환자에서 두 가지 잘 알려진 졸레드론산(흡수억제제) 및 메틸프레드니솔론(항염증제)의 치료 효능 및 프로필을 비교하도록 설계되었습니다.