Zoledronsyre eller metylprednisolon for Active Charcots nevroartropati av fot hos pasienter med diabetes mellitus

Charcots nevroartropati har blitt identifisert siden 1883, men vi har mye å lære om patofysiologien og evidensbaserte behandlingsalternativer. Aktiv CNO er ​​preget av repeterende traumer som fører til betennelse i en ufølsom fot. Dette inkluderer polypeptidreseptoraktivator av nukleær faktor-kB-ligand (RANKL) som utløser syntesen av nukleær transkripsjonsfaktor nukleær faktor-kb (NF-kb), og dette stimulerer igjen modningen av osteoklaster fra osteoklastforløperceller. Samtidig stimulerer NF-kb produksjonen av glykopeptidet osteoprotegerin (OPG) fra osteoblaster. Denne "lokkereseptoren" fungerer som en effektiv antagonist av RANKL. Det har blitt antydet at dette resulterer i kontinuerlig produksjon av proinflammatoriske cytokiner, RANKL, NF-kb og osteoklaster, som igjen fører til fortsatt lokal osteolyse. Dette er tilstrekkelig demonstrert ved en økning i proinflammatoriske fenotyper av monocytter hos de med aktiv Charcot-fot. sammenlignet med diabetikere. Også osteoklaster generert in vitro i nærvær av makrofagkolonistimulerende faktor og RANKL fra pasienter med aktiv CN har vist seg å være mer aggressive og viser en økning i deres resorptive aktivitet sammenlignet med kontrollpersoner. Motorisk nevropati bidrar til endret struktur av foten med resulterende unormal belastning. Til slutt er det mulig at peptider som kalsitoningen-relatert peptid (CGRP), som normalt antagoniserer syntesen av RANKL, redusert på grunn av nevropati øker RANKL-uttrykket. Diabetes kan disponere for forekomst av CNO gjennom en rekke mekanismer. Bortsett fra tilstedeværelsen av nevropati og mulig osteopeni, inkluderer disse effektene av avanserte glykeringssluttprodukter, reaktive oksygenarter og oksiderte lipider, som alle kan forsterke uttrykket av RANKL ved diabetes.

Den gjennomsnittlige forsinkelsen i diagnosen akutt Charcot er rapportert å være rundt 29 uker. Vanlige feildiagnoser inkluderer cellulitt, erysipelas, dyp venetrombose (DVT), venøs insuffisiens, gikt, pseudogout, akutt inflammatorisk leddgikt, brudd, forstuing, tumor, septisk artritt, osteomyelitt, Sudecks atrofi og revmatoid artritt. Forsinkelse i umiddelbar diagnose og igangsetting av behandling resulterer i progresjon av patologien som resulterer i stiv beindeformitet av foten som øker risikoen for kallusdannelse, sårdannelse, infeksjon og amputasjon av underekstremiteter med 15 til 40 ganger. Med tilbøyelighet for feildiagnostisering og høyt potensial for progresjon til en stiv fotdeformitet, tidlig gjenkjennelse og rask oppstart av behandling er avgjørende.

Røntgenbilder er den primære første avbildningsmetoden for evaluering av foten ved mistenkt CNO. Imidlertid kan de i utgangspunktet være normale eller vise subtile brudd og dislokasjoner. Magnetisk resonansavbildning (MRI) har en høyere følsomhet som tillater deteksjon av subtile endringer i de tidlige stadiene av aktiv CNO når røntgenstråler fortsatt kan være normale. MR avbilder primært protoner i fett og vann og kan skildre anatomi og patologi i både bløtvev og bein i stor detalj på grunn av dens unike evne til å differensiere vev med høy detaljrikdom.

Behandling av CNO er ​​rettet mot å avlaste foten, behandle beinsykdom og forhindre ytterligere fotbrudd. På grunn av de ulike årsakene til økt lokal benresorpsjon og/eller sekundær osteoporose hos pasienter med CNO og begrensede randomiserte placebokontrollerte studier i dette området, er behandlingsretningslinjer i stor grad basert på profesjonelle vurderinger snarere enn det høyeste nivået av klinisk bevis. Derfor er det fortsatt mangel på bevisbasert medisinsk behandling for Charcot nevroartropati. Avlastning på det akutte aktive stadiet av Charcot-foten er den viktigste håndteringsstrategien og kan stoppe utviklingen til deformitet. Ideelt sett bør foten immobiliseres i en irremovable total contact cast (TCC), som først erstattes etter 3 dager, deretter sjekkes hver uke. Ødemreduksjon er ofte bemerkelsesverdig de første ukene av behandlingen. Gipsen bør skiftes ofte for å unngå "stempel" når ødemet avtar.

Det er imidlertid viktig å ta i betraktning at TCC faktisk kan ha ugunstige konsekvenser, inkludert unaturlige stressmønstre, økt ustabilitet, tap av muskeltonus, propriosepsjon og boe-tetthet. De er heller ikke utformet for å påvirke de underliggende fysiologiske mekanismene som forårsaker beinødeleggelse. .I denne sammenhengen fremstår behandling med antiresorptive medikamenter som et attraktivt alternativ. Benomsetningen hos pasienter med aktiv CNO er ​​overdreven, og derfor har bisfosfonater, ved å hemme osteoklastmediert resorpsjon, en viktig rolle å spille. Imidlertid er det lite bevis for å støtte bruken av dem for tiden. Både orale og intravenøse bisfosfonater har blitt studert i behandlingen av CNO i små randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studier eller i retrospektive kontrollerte studier. Uansett den nøyaktige patofysiologiske mekanismen til CNO, er benresorpsjon og osteoklastisk hyperaktivitet et hovedtrekk ved det tidlige akutte stadiet av denne tilstanden og gjør bruken av benresorpsjonshemmende midler som bisfosfonater (BPs) til en logisk terapeutisk tilnærming. Teoretisk kan farmakologisk behandling av CNO av BP, som hemmer osteoklastisk resorpsjon og kan ha direkte antiinflammatoriske egenskaper, bremse eller til og med stoppe beinødeleggelsen gjennom dens evne til å forårsake makrofagapoptose.

Selby et al rapporterte først bruken av en BP i behandlingen av CNO. De administrerte 30 mg pamidronat i.v., etterfulgt av fem infusjoner med pamidronat 60 mg hver 2. uke i 12 uker hos seks pasienter med diabetes og akutt CNO. Behandlingen var assosiert med forbedring av lokal smerte og en signifikant reduksjon i aktiviteten til CNO målt ved reduksjonen i temperaturen på den berørte foten, fra 3,4±0,7°C (gjennomsnitt±SE) til 1,0±0,5°C (p 0,05). Det var også en signifikant reduksjon i beinomsetning bedømt ut fra nivået av alkalisk fosfatase (ALP), som falt med 25±3 % sammenlignet med startverdier (p<0,001). Stansberry et al rapporterte i 1999 en reduksjon i maksimal kutan blodstrøm som respons på infusjon av 90 mg pamidronat i.v. over 24 timer hos 20 pasienter med diabetes og CNO, noe som tyder på en anti-inflammatorisk virkning av pamidronat. I 1999 rapporterte Young anekdotisk to tilfeller av diabetisk akutt CNO behandlet med i.v. infusjoner av pamidronat assosiert med immobilisering. Etter 3 måneder ble det kliniske resultatet vurdert som gunstig med reduksjon i kliniske tegn og fravær av deformitet. Pakarinen et al. i 2002 retrospektivt analysert kliniske poster og røntgenbilder på 36 fot med CNO fra 1994 til 2000. 18 pasienter fikk BPP-behandling (pamidronat 30-60 mg i.v. en gang i uken i 6 uker) og ingen komplikasjoner ble registrert. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i støpetid mellom pasienter som fikk (11 uker) og pasienter som ikke fikk (13 uker) pamidronat. I denne serien ble pamidronat-infusjoner brukt til utvalgte individer uten noen slående fordeler eller ulemper. Klinisk var behandling med BP assosiert med en raskere reduksjon i hudtemperatur, men denne effekten ble ikke opprettholdt. Effekten på smertene var forskjellig mellom studiene, hvor en viste forbedring, men en annen viste ingen. Pakarinen et al. prøvde Zoledronsyre og rapporterte at det ikke reduserte varigheten av immobilisering. Det var snarere en økning i total tid for avstøpning hos personer behandlet med Zoledronsyre. Lignende observasjoner om lengre tid med immobilisering med bruk av BP ble rapportert i den nylige multisentriske observasjonsrevisjonen av akutt diabetisk CNO i Storbritannia.

Randomiserte studier som ser på mulig bruk av glukokortikoider i behandlingen av aktiv CNO har ikke blitt utført, muligens på grunn av kun nylig forståelse av rollen til akutt betennelse som utløser osteolysen som karakteriserer CNO. Intravenøse supra-farmakologiske doser av kortikosteroider har blitt brukt ved forskjellige inflammatoriske og autoimmune tilstander fordi de kumulativt er mindre toksiske enn vedvarende steroidbehandling ved lavere kvantitativ dosering. Handlingen deres er ment å være mediert gjennom ikke-genomiske handlinger i cellen. Når kortikosteroider administreres som pulser, oppnås en umiddelbar dyp antiinflammatorisk effekt, inflammatorisk skade minimeres, toksisiteten er lav og det er ingen langvarig undertrykkende effekt på hypotalamus-hypofyseaksen. Men det er ingen randomiserte studier som ser på effektiviteten og den potensielle fordelen med metylprednisolon i CNO per dato.

Derfor ble denne studien designet for å sammenligne den terapeutiske effekten og profilene til to velkjente midler Zoledronsyre (antiresorptiv) og metylprednisolon (anti-inflammatorisk) hos pasienter med diabetes mellitus med aktiv CNO i foten.