Золедроновая кислота или метилпреднизолон при активной нейроартропатии стопы Шарко у пациентов с сахарным диабетом

Нейроартропатия Шарко была идентифицирована с 1883 года, но нам еще многое предстоит узнать о патофизиологии и вариантах лечения, основанных на доказательствах. Активный CNO характеризуется повторяющейся травмой, приводящей к воспалению в бесчувственной стопе. Сюда входит полипептидный рецептор-активатор лиганда ядерного фактора-kB (RANKL), который запускает синтез ядерного фактора транскрипции ядерного фактора-kb (NF-kb), а это, в свою очередь, стимулирует созревание остеокластов из клеток-предшественников остеокластов. В то же время NF-kb стимулирует продукцию гликопептида остеопротегерина (ОПГ) остеобластами. Этот «рецептор-приманка» действует как эффективный антагонист RANKL. Было высказано предположение, что это приводит к постоянной продукции провоспалительных цитокинов, RANKL, NF-kb и остеокластов, что, в свою очередь, приводит к продолжающемуся локальному остеолизу. Это адекватно продемонстрировано увеличением провоспалительных фенотипов моноцитов у пациентов с активной стопой Шарко. по сравнению с контрольными субъектами диабета. Также было показано, что остеокласты, генерируемые in vitro в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора и RANKL от пациентов с активной ХН, более агрессивны и проявляют увеличение своей резорбтивной активности по сравнению с контрольными субъектами. Моторная невропатия способствует изменению структуры стопы с последующей аномальной нагрузкой. Наконец, возможно, что пептиды, такие как пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), который в норме противодействует синтезу RANKL, сниженный из-за невропатии, увеличивает экспрессию RANKL. Диабет может предрасполагать к возникновению CNO через ряд механизмов. Помимо наличия невропатии и возможной остеопении, к ним относятся эффекты конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода и окисленных липидов, которые могут усиливать экспрессию RANKL при диабете.

Сообщается, что средняя задержка в диагностике острого Шарко составляет около 29 недель. Распространенные ошибочные диагнозы включают флегмону, рожу, тромбоз глубоких вен (ТГВ), венозную недостаточность, подагру, псевдоподагру, острый воспалительный артрит, перелом, растяжение связок, опухоль, септический артрит, остеомиелит, атрофию Зудека и ревматоидный артрит. Несвоевременная диагностика и начало лечения приводят к прогрессированию патологии, в результате чего возникает ригидная костная деформация стопы, увеличивающая риск мозолистого образования, изъязвления, инфицирования и ампутации нижних конечностей в 15-40 раз. Со склонностью к ошибочному диагнозу и высокий потенциал прогрессирования до ригидной деформации стопы, раннее выявление и быстрое начало лечения имеют первостепенное значение.

Рентгенограммы являются основным начальным методом визуализации для оценки стопы при подозрении на CNO. Однако вначале они могут быть нормальными или иметь незначительные переломы и вывихи. Магнитно-резонансная томография (МРТ) обладает более высокой чувствительностью, что позволяет обнаруживать тонкие изменения на ранних стадиях активного CNO, когда рентген еще может быть нормальным. МРТ в первую очередь отображает протоны в жире и воде и может очень подробно отображать анатомию и патологию как мягких тканей, так и костей благодаря своей уникальной способности дифференцировать ткани с высокой детализацией.

Лечение CNO направлено на разгрузку стопы, лечение заболеваний костей и предотвращение дальнейших переломов стопы. Из-за различной этиологии повышенной локальной резорбции кости и/или вторичного остеопороза у пациентов с ХНО и ограниченного количества рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в этой области рекомендации по лечению в значительной степени основаны на профессиональном мнении, а не на самом высоком уровне клинических данных. Следовательно, по-прежнему не хватает доказательных медицинских методов лечения нейроартропатии Шарко. Разгрузка в острой активной стадии стопы Шарко является наиболее важной стратегией лечения и может остановить прогрессирование деформации. В идеале стопа должна быть иммобилизована в несъемной гипсовой повязке с тотальным контактом (TCC), которую сначала заменяют через 3 дня, а затем проверяют каждую неделю. Уменьшение отека часто заметно в первые несколько недель лечения. Гипс следует часто менять, чтобы избежать «поршневого разряда» по мере того, как спадает отек.

Тем не менее, важно принять во внимание, что TCC на самом деле может иметь неблагоприятные последствия, включая неестественные модели стресса, повышенную нестабильность, потерю мышечного тонуса, проприоцепцию и плотность кости. Кроме того, они не предназначены для воздействия на основные физиологические механизмы, вызывающие разрушение кости. .В этом контексте лечение антирезорбтивными препаратами представляется привлекательным вариантом. Обмен костной ткани у пациентов с активным CNO избыточен, поэтому бисфосфонаты, ингибируя резорбцию, опосредованную остеокластами, играют важную роль. Однако в настоящее время имеется мало доказательств в поддержку их использования. Как пероральные, так и внутривенные бисфосфонаты изучались при лечении ХНО в небольших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях или в ретроспективных контролируемых исследованиях. Каким бы ни был точный патофизиологический механизм CNO, резорбция кости и гиперактивность остеокластов являются основными признаками ранней острой стадии этого состояния и делают использование препаратов, ингибирующих резорбцию кости, таких как бисфосфонаты (BP), логичным терапевтическим подходом. Теоретически фармакологическое лечение CNO с помощью BP, которые ингибируют резорбцию остеокластов и могут обладать прямыми противовоспалительными свойствами, может замедлить или даже остановить разрушение кости благодаря своей способности вызывать апоптоз макрофагов.

Selby и соавт. впервые сообщили об использовании BP при лечении CNO. Они вводили 30 мг памидроната внутривенно с последующими пятью инфузиями памидроната 60 мг каждые 2 недели в течение 12 недель у шести пациентов с диабетом и острой ХНО. Лечение ассоциировалось с уменьшением локальной боли и значительным снижением активности CNO, что измерялось снижением температуры пораженной стопы с 3,4±0,7°C. (среднее±SE) до 1,0±0,5°C (р 0,05). Также имело место достоверное снижение костного метаболизма по уровню щелочной фосфатазы (ЩФ), который снизился на 25±3% по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Stansberry et al. в 1999 г. сообщили об уменьшении пикового кожного кровотока в ответ на внутривенное введение 90 мг памидроната. более 24 часов у 20 пациентов с диабетом и ХНО, что свидетельствует о противовоспалительном действии памидроната. В 1999 г. Янг случайно сообщил о двух случаях острого диабетического CNO, леченных внутривенно. инфузии памидроната, связанные с иммобилизацией. Через 3 мес клинический исход расценен как благоприятный с уменьшением клинических признаков и отсутствием деформации. Пакаринен и др. в 2002 году ретроспективно проанализировали истории болезни и рентгенограммы 36 стоп с CNO с 1994 по 2000 год. Восемнадцать пациентов получали лечение BPP (памидронат 30-60 мг в/в. один раз в неделю в течение 6 недель) и осложнений не зарегистрировано. Не было статистически значимой разницы во времени гипсования между пациентами, которые получали (11 недель) и пациентами, которые не получали (13 недель) памидронат. В этой серии инфузии памидроната использовались для отдельных лиц без каких-либо поразительных преимуществ или недостатков. Клинически лечение БП ассоциировалось с более быстрым снижением температуры кожи, но этот эффект не был стойким. Влияние на боль различалось в разных исследованиях: в одном было показано улучшение, а в другом - нет. Пакаринен и др. попробовали золедроновую кислоту и сообщили, что она не уменьшила продолжительность иммобилизации. Скорее наблюдалось увеличение общего времени на гипсование у субъектов, получавших золедроновую кислоту. Аналогичные наблюдения о более длительном времени иммобилизации с использованием БП были зарегистрированы в недавнем многоцентровом обсервационном аудите острого диабетического CNO в Великобритании.

Рандомизированные исследования, изучающие возможное использование глюкокортикоидов для лечения активного ХНО, не проводились, возможно, из-за только недавнего понимания роли острого воспаления, запускающего остеолиз, который характеризует ХНО. Внутривенные сверхфармакологические дозы кортикостероидов использовались при различных воспалительных и аутоиммунных состояниях, потому что они в совокупности менее токсичны, чем длительное лечение стероидами в более низких количественных дозах. Предполагается, что их действие опосредовано негеномными действиями внутри клетки. При импульсном введении кортикостероидов достигается немедленный выраженный противовоспалительный эффект, минимизируется воспалительное поражение, низкая токсичность и отсутствует длительное угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарную ось. Но на сегодняшний день нет рандомизированных испытаний, изучающих эффективность и потенциальную пользу метилпреднизолона при ХНО.

Поэтому данное исследование было разработано для сравнения терапевтической эффективности и профилей двух хорошо известных препаратов золедроновой кислоты (антирезорбтивное средство) и метилпреднизолона (противовоспалительное средство) у пациентов с сахарным диабетом с активной ХНО стопы.