Ácido zoledrónico o metilprednisolona para la neuroartropatía de Charcot activa del pie en pacientes con diabetes mellitus

La neuroartropatía de Charcot se ha identificado desde 1883, pero aún tenemos mucho que aprender sobre la fisiopatología y las opciones de tratamiento basadas en la evidencia. La CNO activa se caracteriza por traumatismos repetitivos que provocan inflamación en un pie insensible. Esto incluye el activador del receptor polipeptídico del ligando del factor nuclear-kB (RANKL) que desencadena la síntesis del factor de transcripción nuclear factor-kb nuclear (NF-kb), y esto a su vez estimula la maduración de osteoclastos a partir de células precursoras de osteoclastos. Al mismo tiempo, NF-kb estimula la producción del glicopéptido osteoprotegerina (OPG) de los osteoblastos. Este "receptor señuelo" actúa como un antagonista eficaz de RANKL. Se ha sugerido que esto da como resultado la producción continua de citoquinas proinflamatorias, RANKL, NF-kb y osteoclastos, lo que a su vez conduce a una osteólisis local continua. Esto se ha demostrado adecuadamente mediante un aumento en los fenotipos proinflamatorios de monocitos en pacientes con pie de Charcot activo. en comparación con sujetos control diabéticos. También se ha demostrado que los osteoclastos generados in vitro en presencia del factor estimulante de colonias de macrófagos y RANKL de pacientes con CN activa son más agresivos y exhiben un aumento en su actividad de reabsorción en comparación con los sujetos de control. La neuropatía motora contribuye a la estructura alterada del pie con la carga anormal resultante. Finalmente, es posible que péptidos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que normalmente antagoniza la síntesis de RANKL, reducidos debido a la neuropatía aumenten la expresión de RANKL. La diabetes puede predisponer a la aparición de CNO a través de varios mecanismos. Aparte de la presencia de neuropatía y posible osteopenia, estos incluyen los efectos de productos finales de glicación avanzada, especies reactivas de oxígeno y lípidos oxidados, que pueden mejorar la expresión de RANKL en la diabetes.

Se ha informado que el retraso promedio en el diagnóstico de Charcot agudo es de alrededor de 29 semanas. Los diagnósticos erróneos comunes incluyen celulitis, erisipela, trombosis venosa profunda (TVP), insuficiencia venosa, gota, seudogota, artritis inflamatoria aguda, fractura, esguince, tumor, artritis séptica, osteomielitis, atrofia de Sudeck y artritis reumatoide. La demora en el diagnóstico rápido y el inicio del tratamiento da como resultado la progresión de la patología que da como resultado una deformidad ósea rígida del pie que aumenta el riesgo de formación de callos, ulceración, infección y amputación de las extremidades inferiores de 15 a 40 veces. Con la propensión a un diagnóstico erróneo y el alto potencial de progresión a una deformidad del pie rígido, el reconocimiento temprano y el pronto inicio del tratamiento son primordiales.

Las radiografías son el principal método de imagen inicial para la evaluación del pie en caso de sospecha de CNO. Sin embargo, inicialmente pueden ser normales o mostrar fracturas y dislocaciones sutiles. La resonancia magnética nuclear (RMN) tiene una mayor sensibilidad que permite la detección de cambios sutiles en las primeras etapas de la CNO activa cuando los rayos X aún podrían ser normales. La resonancia magnética genera principalmente imágenes de protones en la grasa y el agua y puede representar la anatomía y la patología tanto en los tejidos blandos como en los huesos con gran detalle debido a su capacidad única de diferenciar tejidos con gran detalle.

El tratamiento de la CNO tiene como objetivo descargar el pie, tratar la enfermedad ósea y prevenir futuras fracturas del pie. Debido a las diversas etiologías del aumento de la resorción ósea local y/o la osteoporosis secundaria en pacientes con CNO y los ensayos controlados con placebo aleatorizados limitados en esta área, las pautas de tratamiento se basan en gran medida en la opinión profesional en lugar del nivel más alto de evidencia clínica. Por lo tanto, sigue existiendo una escasez de tratamiento médico basado en la evidencia para la neuroartropatía de Charcot. La descarga en la etapa activa aguda del pie de Charcot es la estrategia de manejo más importante y podría detener la progresión a la deformidad. Idealmente, el pie debe inmovilizarse con un yeso de contacto total (TCC) inamovible, que inicialmente se reemplaza a los 3 días y luego se revisa cada semana. La reducción del edema suele ser notable en las primeras semanas de tratamiento. El yeso debe cambiarse con frecuencia para evitar el "pistonaje" a medida que desaparece el edema.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el TCC en realidad puede tener consecuencias desfavorables, incluidos patrones de estrés no naturales, mayor inestabilidad, pérdida de tono muscular, propiocepción y densidad boe. Además, no están diseñados para afectar los mecanismos fisiológicos subyacentes que causan la destrucción ósea. En este contexto, el tratamiento con fármacos antirresortivos surge como una opción atractiva. El recambio óseo en pacientes con CNO activo es excesivo, por lo que los bisfosfonatos, al inhibir la reabsorción mediada por osteoclastos, tienen un papel importante que desempeñar. Sin embargo, hay poca evidencia para apoyar su uso en la actualidad. Tanto los bisfosfonatos orales como los intravenosos se han estudiado en el tratamiento de la CNO en pequeños ensayos controlados aleatorios, doble ciego o en estudios retrospectivos controlados. Cualquiera que sea el mecanismo fisiopatológico preciso de la CNO, la resorción ósea y la hiperactividad osteoclástica es una característica importante de la etapa aguda temprana de esta afección y hace que el uso de agentes inhibidores de la resorción ósea, como los bisfosfonatos (BP), sea un enfoque terapéutico lógico. Teóricamente, el tratamiento farmacológico de la CNO con BF, que inhiben la reabsorción osteoclástica y pueden tener propiedades antiinflamatorias directas, podría retardar o incluso detener la destrucción ósea a través de su capacidad para provocar la apoptosis de los macrófagos.

Selby et al informaron por primera vez el uso de un BP en el tratamiento de CNO. Administraron 30 mg de pamidronato i.v., seguido de cinco infusiones de pamidronato de 60 mg cada 2 semanas durante 12 semanas en seis pacientes con diabetes y CNO aguda. El tratamiento se asoció con una mejoría del dolor local y una reducción significativa de la actividad del CNO medida por la disminución de la temperatura del pie afectado, de 3,4±0,7°C (media±SE) a 1.0±0.5°C (p 0,05). También hubo una reducción significativa en el recambio óseo a juzgar por el nivel de fosfatasa alcalina (ALP), que cayó un 25±3% en comparación con los valores iniciales (p<0,001). Stansberry et al en 1999 informaron una disminución en el flujo sanguíneo cutáneo máximo en respuesta a la infusión de 90 mg de pamidronato i.v. durante 24 h en 20 pacientes con diabetes y CNO, lo que sugiere una acción antiinflamatoria del pamidronato. En 1999, Young reportó anecdóticamente dos casos de CNO diabética aguda tratados con i.v. infusiones de pamidronato asociadas a la inmovilización. Después de 3 meses, el resultado clínico se consideró favorable con una reducción de los signos clínicos y ausencia de deformidad. Pakarinen et al. en 2002 analizó retrospectivamente historias clínicas y radiografías de 36 pies con CNO de 1994 a 2000. Dieciocho pacientes recibieron tratamiento con BPP (pamidronato 30-60 mg i.v. una vez por semana durante 6 semanas) y no se registraron complicaciones. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el tiempo de yeso entre los pacientes que recibieron (11 semanas) y los pacientes que no recibieron (13 semanas) pamidronato. En esta serie, se usaron infusiones de pamidronato para individuos seleccionados sin ventajas o desventajas llamativas. Clínicamente, el tratamiento con BP se asoció con una disminución más rápida de la temperatura de la piel, pero este efecto no se mantuvo. El efecto sobre el dolor difirió entre los estudios, uno mostró mejoría pero otro no mostró ninguna. Pakarinen et al probaron el ácido zoledrónico e informaron que no redujo la duración de la inmovilización. Más bien, hubo un aumento en el tiempo total para el enyesado en sujetos tratados con ácido zoledrónico. Observaciones similares sobre un mayor tiempo de inmovilización con el uso de BP se informaron en la reciente auditoría observacional multicéntrica de CNO diabético agudo en el Reino Unido.

No se han realizado ensayos aleatorios que analicen el posible uso de glucocorticoides en el tratamiento de la CNO activa, posiblemente debido a la comprensión reciente del papel de la inflamación aguda que desencadena la osteólisis que caracteriza a la CNO. Se han usado dosis suprafarmacológicas intravenosas de corticosteroides en varias afecciones inflamatorias y autoinmunes porque acumulativamente son menos tóxicas que el tratamiento sostenido con esteroides en dosis cuantitativas más bajas. Se supone que su acción está mediada por acciones no genómicas dentro de la célula. Cuando los corticosteroides se administran en pulsos, se logra un efecto antiinflamatorio profundo e inmediato, se minimiza el daño inflamatorio, la toxicidad es baja y no hay un efecto supresor prolongado sobre el eje hipotalámico-pituitario. Pero no hay ensayos aleatorios que analicen la eficacia y el beneficio potencial de la metilprednisolona en la CNO hasta la fecha.

Por lo tanto, este ensayo se diseñó para comparar la eficacia terapéutica y los perfiles de dos agentes bien conocidos, el ácido zoledrónico (antirresortivo) y la metilprednisolona (antiinflamatorio) en pacientes con diabetes mellitus con CNO activa del pie.