Kwas zoledronowy lub metyloprednizolon w leczeniu aktywnej neuroartropatii stopy Charcota u pacjentów z cukrzycą

Neuroartropatię Charcota rozpoznaje się od 1883 roku, ale musimy się jeszcze wiele nauczyć o jej patofizjologii i możliwościach leczenia opartych na dowodach. Aktywny CNO charakteryzuje się powtarzającymi się urazami prowadzącymi do stanu zapalnego w niewrażliwej stopie. Obejmuje to aktywator receptora polipeptydowego ligandu jądrowego czynnika kB (RANKL), który wyzwala syntezę jądrowego czynnika transkrypcyjnego jądrowego czynnika kb (NF-kb), co z kolei stymuluje dojrzewanie osteoklastów z komórek prekursorowych osteoklastów. Jednocześnie NF-kb stymuluje produkcję glikopeptydu osteoprotegeryny (OPG) z osteoblastów. Ten „receptor wabika” działa jako skuteczny antagonista RANKL. Sugeruje się, że prowadzi to do ciągłej produkcji cytokin prozapalnych, RANKL, NF-kb i osteoklastów, co z kolei prowadzi do ciągłej miejscowej osteolizy. Zostało to odpowiednio wykazane przez wzrost fenotypów prozapalnych monocytów u osób z aktywną stopą Charcota w porównaniu z osobami kontrolnymi z cukrzycą. Wykazano również, że osteoklasty wytworzone in vitro w obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów i RANKL od pacjentów z aktywną CN są bardziej agresywne i wykazują zwiększoną aktywność resorpcyjną w porównaniu z grupą kontrolną. Neuropatia ruchowa przyczynia się do zmiany struktury stopy z wynikającym z tego nieprawidłowym obciążeniem. Wreszcie możliwe jest, że peptydy, takie jak peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), który normalnie antagonizuje syntezę RANKL, zmniejszone z powodu neuropatii zwiększają ekspresję RANKL. Cukrzyca może predysponować do wystąpienia CNO poprzez szereg mechanizmów. Oprócz obecności neuropatii i możliwej osteopenii, obejmują one skutki końcowych produktów zaawansowanej glikacji, reaktywnych form tlenu i utlenionych lipidów, które mogą zwiększać ekspresję RANKL w cukrzycy.

Zgłoszono, że średnie opóźnienie w rozpoznaniu ostrej choroby Charcota wynosi około 29 tygodni. Typowe błędne diagnozy obejmują zapalenie tkanki łącznej, różę, zakrzepicę żył głębokich (DVT), niewydolność żylną, dnę moczanową, dnę rzekomą, ostre zapalenie stawów, złamanie, zwichnięcie, guz, septyczne zapalenie stawów, zapalenie kości i szpiku, zanik Sudecka i reumatoidalne zapalenie stawów. Opóźnienie we właściwym rozpoznaniu i rozpoczęciu leczenia powoduje progresję patologii skutkującą sztywną deformacją kostną stopy, zwiększającą od 15 do 40 razy ryzyko powstawania modzeli, owrzodzeń, infekcji oraz amputacji kończyn dolnych. Ze skłonnością do błędnej diagnozy i istnieje duże prawdopodobieństwo progresji do sztywnej deformacji stopy, najważniejsze jest wczesne rozpoznanie i szybkie rozpoczęcie leczenia.

Zdjęcia rentgenowskie są podstawową wstępną metodą obrazowania stopy w przypadku podejrzenia CNO. Jednak początkowo mogą być normalne lub wykazywać subtelne złamania i zwichnięcia. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ma wyższą czułość, która umożliwia wykrywanie subtelnych zmian we wczesnych stadiach aktywnego CNO, kiedy promieniowanie rentgenowskie może nadal być normalne. MRI obrazuje przede wszystkim protony w tłuszczu i wodzie i może szczegółowo przedstawiać anatomię i patologię zarówno tkanek miękkich, jak i kości, ze względu na wyjątkową zdolność różnicowania tkanek z dużą szczegółowością.

Leczenie CNO ma na celu odciążenie stopy, leczenie chorób kości i zapobieganie dalszym złamaniom stopy. Ze względu na różne etiologie zwiększonej miejscowej resorpcji kości i/lub wtórnej osteoporozy u pacjentów z CNO oraz ograniczoną liczbę randomizowanych badań kontrolowanych placebo w tej dziedzinie, wytyczne dotyczące leczenia są w dużej mierze oparte na opiniach specjalistów, a nie na najwyższym poziomie dowodów klinicznych. W związku z tym nadal brakuje opartego na dowodach postępowania medycznego w przypadku neuroartropatii Charcota. Odciążenie w ostrym, aktywnym stadium stopy Charcota jest najważniejszą strategią postępowania i może zatrzymać postęp deformacji. Idealnie stopa powinna być unieruchomiona w nieusuwalnym gipsie kontaktowym (TCC), który jest początkowo wymieniany po 3 dniach, a następnie sprawdzany co tydzień. Redukcja obrzęków jest często zauważalna w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Gips należy często zmieniać, aby uniknąć „tłoczenia” w miarę ustępowania obrzęku.

Jednak ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że TCC może w rzeczywistości mieć niekorzystne konsekwencje, w tym nienaturalne wzorce stresu, zwiększoną niestabilność, utratę napięcia mięśniowego, propriocepcję i gęstość boe. Ponadto nie są one zaprojektowane tak, aby wpływać na podstawowe mechanizmy fizjologiczne, które powodują niszczenie kości W tym kontekście leczenie lekami antyresorpcyjnymi jawi się jako atrakcyjna opcja. Obrót kostny u pacjentów z aktywnym CNO jest nadmierny, stąd istotną rolę do odegrania mają bisfosfoniany, hamując resorpcję za pośrednictwem osteoklastów. Jednak obecnie istnieje niewiele dowodów na poparcie ich stosowania. Zarówno doustne, jak i dożylne bisfosfoniany badano w leczeniu CNO w małych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach lub w kontrolowanych badaniach retrospektywnych. Niezależnie od dokładnego mechanizmu patofizjologicznego CNO, resorpcja kości i hiperaktywność osteoklastów jest główną cechą wczesnego ostrego stadium tego stanu i sprawia, że ​​stosowanie środków hamujących resorpcję kości, takich jak bisfosfoniany (BP), jest logicznym podejściem terapeutycznym. Teoretycznie leczenie farmakologiczne CNO przez BP, które hamują resorpcję osteoklastów i mogą mieć bezpośrednie właściwości przeciwzapalne, może spowolnić lub nawet zatrzymać niszczenie kości poprzez zdolność do wywoływania apoptozy makrofagów.

Selby i wsp. jako pierwsi opisali zastosowanie BP w leczeniu CNO. Podali 30 mg pamidronianu dożylnie, a następnie pięć wlewów pamidronianu 60 mg co 2 tygodnie przez 12 tygodni u sześciu pacjentów z cukrzycą i ostrym CNO. Leczenie wiązało się z poprawą miejscowego bólu i znacznym zmniejszeniem aktywności CNO mierzonej obniżeniem temperatury chorej stopy z 3,4±0,7°C (średnia ± SE) do 1,0 ± 0,5°C (p 0,05). Zaobserwowano również istotne zmniejszenie obrotu kostnego ocenianego na podstawie poziomu fosfatazy alkalicznej (ALP), który spadł o 25±3% w porównaniu z wartościami początkowymi (p<0,001). Stansberry i wsp. w 1999 roku opisali zmniejszenie szczytowego skórnego przepływu krwi w odpowiedzi na infuzję 90 mg pamidronianu i.v. w ciągu 24 godzin u 20 pacjentów z cukrzycą i CNO, co sugeruje przeciwzapalne działanie pamidronianu. W 1999 roku Young zgłosił anegdotycznie dwa przypadki ostrej cukrzycowej CNO leczonej i.v. wlewy pamidronianu związane z unieruchomieniem. Po 3 miesiącach wynik kliniczny oceniono jako korzystny ze zmniejszeniem objawów klinicznych i brakiem deformacji. Pakarinen i in. w 2002 roku przeanalizował retrospektywnie zapisy kliniczne i zdjęcia rentgenowskie z 36 stóp z CNO w latach 1994-2000. Osiemnastu pacjentów otrzymało leczenie BPP (pamidronian 30-60 mg i.v. raz w tygodniu przez 6 tygodni) i nie zarejestrowano żadnych powikłań. Nie było statystycznie istotnej różnicy w czasie opatrunku gipsowego między pacjentami, którzy otrzymywali (11 tygodni) i pacjentami, którzy nie otrzymywali (13 tygodni) pamidronianu. W tej serii infuzje pamidronianu zastosowano u wybranych osób bez żadnych uderzających korzyści lub wad. Klinicznie leczenie BP wiązało się z szybszym spadkiem temperatury skóry, ale efekt ten nie utrzymywał się. Wpływ na ból różnił się w zależności od badania, przy czym jedno wykazało poprawę, a inne nie wykazało żadnej poprawy. Pakarinen i wsp. próbowali kwasu zoledronowego i stwierdzili, że nie skraca on czasu trwania unieruchomienia. Wystąpił raczej wzrost całkowitego czasu potrzebnego do założenia opatrunku gipsowego u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Podobne obserwacje dotyczące dłuższego czasu unieruchomienia za pomocą BP odnotowano w niedawnym wieloośrodkowym audycie obserwacyjnym ostrej cukrzycy CNO w Wielkiej Brytanii.

Nie podjęto randomizowanych badań oceniających możliwe zastosowanie glikokortykosteroidów w leczeniu aktywnego CNO, prawdopodobnie z powodu dopiero niedawnego zrozumienia roli ostrego stanu zapalnego wyzwalającego osteolizę, która charakteryzuje CNO. Dożylne, ponadfarmakologiczne dawki kortykosteroidów były stosowane w różnych stanach zapalnych i autoimmunologicznych, ponieważ są one łącznie mniej toksyczne niż długotrwałe leczenie steroidami w mniejszych dawkach ilościowych. Ich działanie ma odbywać się za pośrednictwem działań niegenomowych w komórce. Gdy kortykosteroidy podawane są w postaci impulsów, uzyskuje się natychmiastowe głębokie działanie przeciwzapalne, uszkodzenia zapalne są zminimalizowane, toksyczność jest niska i nie ma przedłużonego efektu supresyjnego na oś podwzgórze-przysadka. Jednak na dzień dzisiejszy nie ma randomizowanych badań oceniających skuteczność i potencjalne korzyści ze stosowania metyloprednizolonu w CNO.

Dlatego niniejsze badanie zaprojektowano w celu porównania skuteczności terapeutycznej i profili dwóch dobrze znanych leków, kwasu zoledronowego (antyresorpcyjnego) i metyloprednizolonu (przeciwzapalnego) u pacjentów z cukrzycą z aktywnym CNO stopy.