Ácido Zoledrônico ou Metilprednisolona para Neuroartropatia de Charcot Ativa do Pé em Pacientes com Diabetes Mellitus

A neuroartropatia de Charcot foi identificada desde 1883, mas ainda temos muito a aprender sobre a fisiopatologia e as opções de tratamento baseadas em evidências. O CNO ativo é caracterizado por trauma repetitivo que leva à inflamação em um pé insensível. Isso inclui o ativador do receptor polipeptídico do ligante do fator nuclear kB (RANKL) que desencadeia a síntese do fator de transcrição nuclear fator nuclear kb (NF-kb) e este, por sua vez, estimula a maturação dos osteoclastos a partir das células precursoras dos osteoclastos. Ao mesmo tempo, o NF-kb estimula a produção do glicopeptídeo osteoprotegerina (OPG) a partir de osteoblastos. Este "receptor chamariz" atua como um antagonista eficaz do RANKL. Foi sugerido que isso resulta na produção contínua de citocinas pró-inflamatórias, RANKL, NF-kb e osteoclastos, que por sua vez leva à osteólise local contínua. Isso foi adequadamente demonstrado por um aumento nos fenótipos pró-inflamatórios de monócitos naqueles com pé de Charcot ativo quando comparados com controles diabéticos. Também os osteoclastos gerados in vitro na presença de fator estimulador de colônias de macrófagos e RANKL de pacientes com CN ativo demonstraram ser mais agressivos e exibir um aumento em sua atividade de reabsorção em comparação com indivíduos de controle. A neuropatia motora contribui para a estrutura alterada do pé com carga anormal resultante. Finalmente, é possível que peptídeos como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) , que normalmente antagoniza a síntese de RANKL, reduzidos devido à neuropatia, aumentem a expressão de RANKL. O diabetes pode predispor à ocorrência de CNO por meio de vários mecanismos. Além da presença de neuropatia e possível osteopenia, estes incluem os efeitos de produtos finais de glicação avançada, espécies reativas de oxigênio e lipídios oxidados, que podem aumentar a expressão de RANKL no diabetes.

O atraso médio no diagnóstico de Charcot agudo foi relatado em cerca de 29 semanas. Erros diagnósticos comuns incluem celulite, erisipela, trombose venosa profunda (TVP), insuficiência venosa, gota, pseudogota, artrite inflamatória aguda, fratura, entorse, tumor, artrite séptica, osteomielite, atrofia de Sudeck e artrite reumatoide. O atraso no diagnóstico imediato e no início do tratamento resulta na progressão da patologia, resultando em deformidade óssea rígida do pé, aumentando o risco de formação de calos, ulceração, infecção e amputação de membros inferiores em 15 a 40 vezes. Com a propensão para erros de diagnóstico e alto potencial de progressão para uma deformidade do pé rígido, o reconhecimento precoce e o início imediato do tratamento são fundamentais.

As radiografias são o principal método de imagem inicial para avaliação do pé na suspeita de CNO. No entanto, eles podem inicialmente ser normais ou apresentar fraturas e luxações sutis. A ressonância magnética (MRI) tem uma sensibilidade mais alta que permite a detecção de mudanças sutis nos estágios iniciais do CNO ativo, quando os raios X ainda podem ser normais. A ressonância magnética captura principalmente prótons em gordura e água e pode retratar anatomia e patologia em tecidos moles e ossos com grande detalhe devido à sua capacidade única de diferenciar tecidos com alto detalhe.

O tratamento do CNO visa descarregar o pé, tratar doenças ósseas e prevenir novas fraturas do pé. Devido às várias etiologias de aumento da reabsorção óssea local e/ou osteoporose secundária em pacientes com CNO e limitados ensaios randomizados controlados por placebo nesta área, as diretrizes de tratamento são amplamente baseadas na opinião profissional, e não no mais alto nível de evidência clínica. Portanto, permanece uma escassez de tratamento médico baseado em evidências para a neuroartropatia de Charcot. A descarga no estágio ativo agudo do pé de Charcot é a estratégia de gerenciamento mais importante e pode interromper a progressão para a deformidade. Idealmente, o pé deve ser imobilizado em um gesso de contato total (TCC) inamovível, que é inicialmente recolocado em 3 dias, depois verificado a cada semana. A redução do edema costuma ser notável nas primeiras semanas de tratamento. O gesso deve ser trocado com frequência para evitar "pistonização" à medida que o edema diminui.

No entanto, é importante levar em consideração que o TCC pode realmente ter consequências desfavoráveis, incluindo padrões de estresse não naturais, aumento da instabilidade, perda de tônus ​​muscular, propriocepção e densidade boe. Além disso, eles não são projetados para afetar os mecanismos fisiológicos subjacentes que causam destruição óssea .Nesse contexto, o tratamento com drogas antirreabsortivas surge como uma opção atraente. A renovação óssea em pacientes com CNO ativo é excessiva, portanto, os bisfosfonatos, ao inibir a reabsorção mediada por osteoclastos, têm um papel importante a desempenhar. No entanto, há pouca evidência para apoiar seu uso no momento. Ambos os bisfosfonatos orais e intravenosos foram estudados no tratamento de CNO em pequenos estudos randomizados, duplo-cegos, controlados ou em estudos retrospectivos controlados. Qualquer que seja o mecanismo fisiopatológico preciso do CNO, a reabsorção óssea e a hiperatividade osteoclástica são uma característica importante do estágio agudo inicial dessa condição e tornam o uso de agentes inibidores da reabsorção óssea, como os bisfosfonatos (BPs), uma abordagem terapêutica lógica. Teoricamente, o tratamento farmacológico de CNO por BPs, que inibem a reabsorção osteoclástica e podem ter propriedades anti-inflamatórias diretas, podem retardar ou mesmo interromper a destruição óssea por meio de sua capacidade de causar apoptose macrófaga.

Selby et al relataram pela primeira vez o uso de um BP no tratamento de CNO. Eles administraram 30 mg de pamidronato i.v., seguidos por cinco infusões de pamidronato de 60 mg a cada 2 semanas por 12 semanas em seis pacientes com diabetes e CNO aguda. O tratamento foi associado à melhora da dor local e redução significativa da atividade do CNO medida pela diminuição da temperatura do pé afetado, de 3,4±0,7°C (média±SE) a 1,0±0,5°C (p 0,05). Houve também uma redução significativa na remodelação óssea avaliada pelo nível de fosfatase alcalina (ALP), que caiu 25±3% em comparação com os valores iniciais (p<0,001). Stansberry et al em 1999 relataram uma diminuição no pico de fluxo sanguíneo cutâneo em resposta à infusão de 90 mg de pamidronato i.v. mais de 24 h em 20 pacientes com diabetes e CNO, sugerindo uma ação anti-inflamatória do pamidronato. Em 1999, Young relatou anedoticamente dois casos de CNO diabética aguda tratados com injeção i.v. perfusões de pamidronato associadas a imobilização. Após 3 meses, o resultado clínico foi considerado favorável com redução dos sinais clínicos e ausência de deformidade. Pakarinen et al. em 2002 analisou retrospectivamente registros clínicos e radiografias de 36 pés com CNO de 1994 a 2000. Dezoito pacientes receberam tratamento com BPP (pamidronato 30-60 mg i.v. uma vez por semana durante 6 semanas) e nenhuma complicação foi registrada. Não houve diferença estatisticamente significativa no tempo de fundição entre os pacientes que receberam (11 semanas) e os pacientes que não receberam (13 semanas) pamidronato. Nesta série, as infusões de pamidronato foram usadas para indivíduos selecionados sem quaisquer benefícios ou desvantagens marcantes. Clinicamente, o tratamento com BP foi associado a uma diminuição mais rápida da temperatura da pele, mas esse efeito não foi sustentado. O efeito sobre a dor diferiu entre os estudos, com um mostrando melhora, mas outro não mostrando nenhuma. Pakarinen et al experimentaram o ácido zoledrônico e relataram que não reduziu a duração da imobilização. Em vez disso, houve um aumento no tempo total de gesso em indivíduos tratados com ácido zoledrônico. Observações semelhantes sobre maior tempo de imobilização com o uso de BPs foram relatadas na recente auditoria observacional multicêntrica de diabéticos agudos CNO no Reino Unido.

Ensaios randomizados que investigam o possível uso de glicocorticoides no tratamento do CNO ativo não foram realizados, possivelmente devido apenas à compreensão recente do papel da inflamação aguda desencadeando a osteólise que caracteriza o CNO. Doses suprafarmacológicas intravenosas de corticosteróides têm sido usadas em várias condições inflamatórias e autoimunes porque são cumulativamente menos tóxicas do que o tratamento contínuo com esteróides em dosagem quantitativa mais baixa. Supõe-se que sua ação seja mediada por ações não genômicas dentro da célula. Quando os corticosteróides são administrados em pulsos, um efeito anti-inflamatório profundo imediato é alcançado, o dano inflamatório é minimizado, a toxicidade é baixa e não há efeito supressor prolongado no eixo hipotálamo-hipófise. Mas não há estudos randomizados que investiguem a eficácia e o benefício potencial da metilprednisolona no CNO até o momento.

Portanto, este estudo foi projetado para comparar a eficácia terapêutica e os perfis de dois agentes bem conhecidos Ácido zoledrônico (antirreabsortivo) e Metilprednisolona (antiinflamatório) em pacientes com diabetes mellitus com CNO ativo do pé.