Zoledronsäure oder Methylprednisolon für die aktive Charcot-Neuroarthropathie des Fußes bei Patienten mit Diabetes mellitus

Die Charcot-Neuroarthropathie ist seit 1883 bekannt, aber wir müssen noch viel über die Pathophysiologie und evidenzbasierte Behandlungsoptionen lernen. Aktive CNO ist durch wiederholtes Trauma gekennzeichnet, das zu einer Entzündung in einem gefühllosen Fuß führt. Dazu gehört der Polypeptidrezeptor-Aktivator des Kernfaktor-kB-Liganden (RANKL), der die Synthese des Kerntranskriptionsfaktors Kernfaktor-kb (NF-kb) auslöst und dieser wiederum die Reifung von Osteoklasten aus Osteoklasten-Vorläuferzellen stimuliert. Gleichzeitig stimuliert NF-kb die Produktion des Glykopeptids Osteoprotegerin (OPG) aus Osteoblasten. Dieser "Decoy-Rezeptor" wirkt als wirksamer Antagonist von RANKL. Es wurde vermutet, dass dies zu einer kontinuierlichen Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, RANKL, NF-kb und Osteoklasten führt, was wiederum zu einer anhaltenden lokalen Osteolyse führt. Dies wurde durch eine Zunahme proinflammatorischer Phänotypen von Monozyten bei Patienten mit aktivem Charcot-Fuß hinreichend belegt im Vergleich zu diabetischen Kontrollpersonen. Auch Osteoklasten, die in vitro in Gegenwart von Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor und RANKL von Patienten mit aktivem CN erzeugt wurden, erwiesen sich als aggressiver und zeigten eine Zunahme ihrer resorptiven Aktivität im Vergleich zu Kontrollpersonen. Die motorische Neuropathie trägt zu einer veränderten Struktur des Fußes mit daraus resultierender abnormaler Belastung bei. Schließlich ist es möglich, dass Peptide wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), das normalerweise die Synthese von RANKL antagonisiert, aufgrund einer Neuropathie reduziert die RANKL-Expression erhöhen. Diabetes kann durch eine Reihe von Mechanismen für das Auftreten von CNO prädisponieren. Abgesehen von dem Vorhandensein von Neuropathie und möglicher Osteopenie umfassen diese die Wirkungen fortgeschrittener Glykationsendprodukte, reaktiver Sauerstoffspezies und oxidierter Lipide, die alle die Expression von RANKL bei Diabetes verstärken können.

Die durchschnittliche Verzögerung bei der Diagnose von akutem Charcot liegt bei etwa 29 Wochen. Häufige Fehldiagnosen sind Cellulitis, Erysipel, tiefe Venenthrombose (TVT), Veneninsuffizienz, Gicht, Pseudogicht, akute entzündliche Arthritis, Fraktur, Verstauchung, Tumor, septische Arthritis, Osteomyelitis, Sudeck-Atrophie und rheumatoide Arthritis. Eine Verzögerung bei der sofortigen Diagnose und Einleitung der Behandlung führt zu einem Fortschreiten der Pathologie, was zu einer starren knöchernen Deformität des Fußes führt und das Risiko einer Kallusbildung, Ulzeration, Infektion und Amputation der unteren Extremitäten um das 15- bis 40-fache erhöht. Mit der Neigung zu Fehldiagnosen und einem hohen Potenzial für eine Progression zu einer starren Fußdeformität ist eine frühzeitige Erkennung und sofortige Einleitung der Behandlung von größter Bedeutung.

Röntgenaufnahmen sind die primäre anfängliche bildgebende Methode zur Beurteilung des Fußes bei Verdacht auf CNO. Sie können jedoch zunächst normal sein oder subtile Frakturen und Dislokationen aufweisen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat eine höhere Empfindlichkeit, die den Nachweis subtiler Veränderungen in den frühen Stadien der aktiven CNO ermöglicht, wenn Röntgenstrahlen noch normal sein könnten. Die MRI bildet hauptsächlich Protonen in Fett und Wasser ab und kann aufgrund ihrer einzigartigen Fähigkeit, Gewebe mit hoher Detailtreue zu differenzieren, Anatomie und Pathologie sowohl in Weichgewebe als auch in Knochen sehr detailliert darstellen.

Die Behandlung von CNO zielt darauf ab, den Fuß zu entlasten, Knochenerkrankungen zu behandeln und weitere Fußfrakturen zu verhindern. Aufgrund der verschiedenen Ätiologien der erhöhten lokalen Knochenresorption und/oder sekundären Osteoporose bei Patienten mit CNO und begrenzter randomisierter placebokontrollierter Studien in diesem Bereich basieren die Behandlungsrichtlinien weitgehend auf der Meinung von Fachleuten und nicht auf dem höchsten Grad an klinischer Evidenz. Daher besteht nach wie vor ein Mangel an evidenzbasierter medizinischer Behandlung der Charcot-Neuroarthropathie. Die Entlastung im akuten aktiven Stadium des Charcot-Fußes ist die wichtigste Managementstrategie und könnte das Fortschreiten der Deformität aufhalten. Idealerweise sollte der Fuß in einem nicht entfernbaren Totalkontaktgips (TCC) ruhiggestellt werden, der anfänglich nach 3 Tagen ersetzt und dann jede Woche kontrolliert wird. Die Ödemreduktion ist oft in den ersten Behandlungswochen bemerkenswert. Der Gipsverband sollte häufig gewechselt werden, um ein „Pistoning“ zu vermeiden, wenn das Ödem nachlässt.

Es ist jedoch wichtig zu berücksichtigen, dass TCC tatsächlich ungünstige Folgen haben kann, einschließlich unnatürlicher Stressmuster, erhöhter Instabilität, Verlust des Muskeltonus, der Propriozeption und der Boe-Dichte. Außerdem sind sie nicht darauf ausgelegt, die zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen zu beeinflussen, die die Knochenzerstörung verursachen .In diesem Zusammenhang erweist sich die Behandlung mit antiresorptiven Medikamenten als attraktive Option. Der Knochenumsatz bei Patienten mit aktiver CNO ist exzessiv, daher spielen Bisphosphonate durch Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Resorption eine wichtige Rolle. Derzeit gibt es jedoch nur wenige Hinweise, die ihre Verwendung stützen. Sowohl orale als auch intravenöse Bisphosphonate wurden bei der Behandlung von CNO in kleinen randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien oder in retrospektiven kontrollierten Studien untersucht. Was auch immer der genaue pathophysiologische Mechanismus von CNO ist, Knochenresorption und osteoklastische Hyperaktivität sind ein Hauptmerkmal des frühen akuten Stadiums dieser Erkrankung und machen die Verwendung von knochenresorptionshemmenden Mitteln wie Bisphosphonaten (BPs) zu einem logischen therapeutischen Ansatz. Theoretisch könnte die pharmakologische Behandlung von CNO durch BPs, die die osteoklastische Resorption hemmen und möglicherweise direkte entzündungshemmende Eigenschaften haben, die Knochenzerstörung durch ihre Fähigkeit, Makrophagenapoptose zu verursachen, verlangsamen oder sogar stoppen.

Selby et al. berichteten zuerst über die Verwendung eines BP bei der Behandlung von CNO. Sie verabreichten 30 mg Pamidronat i.v., gefolgt von fünf Infusionen von 60 mg Pamidronat alle 2 Wochen für 12 Wochen bei sechs Patienten mit Diabetes und akuter CNO. Die Behandlung war mit einer Verbesserung der lokalen Schmerzen und einer signifikanten Verringerung der Aktivität des CNO verbunden, gemessen an der Abnahme der Temperatur des betroffenen Fußes von 3,4 ± 0,7 °C (Mittelwert ± SE) bis 1,0 ± 0,5 °C (p 0,05). Es gab auch eine signifikante Verringerung des Knochenumsatzes, wie anhand des Gehalts an alkalischer Phosphatase (ALP) beurteilt wurde, der um 25 ± 3 % im Vergleich zu den Anfangswerten abfiel (p < 0,001). Stansberry et al. berichteten 1999 über eine Abnahme des maximalen kutanen Blutflusses als Reaktion auf die Infusion von 90 mg Pamidronat i.v. über 24 h bei 20 Patienten mit Diabetes und CNO, was auf eine entzündungshemmende Wirkung von Pamidronat hindeutet. 1999 berichtete Young anekdotisch über zwei Fälle von diabetischer akuter CNO, die mit i.v. Infusionen von Pamidronat in Verbindung mit Immobilisierung. Nach 3 Monaten wurde das klinische Ergebnis mit einer Verringerung der klinischen Symptome und dem Fehlen einer Deformität als günstig beurteilt. Pakarinenet al. analysierte 2002 retrospektiv klinische Aufzeichnungen und Röntgenaufnahmen von 36 Fuß mit CNO von 1994 bis 2000. Achtzehn Patienten erhielten eine BPP-Behandlung (Pamidronat 30-60 mg i.v. einmal pro Woche für 6 Wochen) und es wurden keine Komplikationen registriert. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Gießzeit zwischen Patienten, die Pamidronat erhielten (11 Wochen) und Patienten, die kein Pamidronat erhielten (13 Wochen). In dieser Serie wurden Pamidronat-Infusionen für ausgewählte Personen ohne auffällige Vor- oder Nachteile verwendet. Klinisch war die Behandlung mit BP mit einer schnelleren Abnahme der Hauttemperatur verbunden, aber dieser Effekt hielt nicht an. Die Wirkung auf die Schmerzen war in den Studien unterschiedlich, wobei eine Verbesserung zeigte, eine andere jedoch keine. Pakarinen et al. versuchten es mit Zoledronsäure und berichteten, dass es die Dauer der Immobilisierung nicht verkürzte. Vielmehr gab es bei den mit Zoledronsäure behandelten Probanden eine Verlängerung der Gesamtzeit für das Gießen. Ähnliche Beobachtungen über eine längere Immobilisierungszeit bei der Verwendung von BPs wurden in der jüngsten multizentrischen Beobachtungsprüfung von CNO mit akutem Diabetes in Großbritannien berichtet.

Randomisierte Studien zur möglichen Anwendung von Glukokortikoiden bei der Behandlung von aktiver CNO wurden nicht durchgeführt, möglicherweise aufgrund des erst kürzlich erfolgten Verständnisses der Rolle der akuten Entzündung, die die für CNO charakteristische Osteolyse auslöst. Intravenöse suprapharmakologische Dosen von Corticosteroiden wurden bei verschiedenen Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen verwendet, da sie insgesamt weniger toxisch sind als eine anhaltende Steroidbehandlung bei niedrigerer quantitativer Dosierung. Ihre Wirkung soll durch nicht-genomische Wirkungen innerhalb der Zelle vermittelt werden. Wenn Kortikosteroide als Impulse verabreicht werden, wird eine sofortige tiefgreifende entzündungshemmende Wirkung erzielt, entzündliche Schäden werden minimiert, die Toxizität ist gering und es gibt keine anhaltende unterdrückende Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Aber bis heute gibt es keine randomisierten Studien, die die Wirksamkeit und den potenziellen Nutzen von Methylprednisolon bei CNO untersuchen.

Daher wurde diese Studie entwickelt, um die therapeutische Wirksamkeit und Profile der beiden bekannten Wirkstoffe Zoledronsäure (antiresorptiv) und Methylprednisolon (entzündungshemmend) bei Patienten mit Diabetes mellitus und aktivem CNO des Fußes zu vergleichen.