Zoledroninezuur of methylprednisolon voor actieve Charcot's neuroartropathie van de voet bij patiënten met diabetes mellitus

De neuroartropathie van Charcot wordt sinds 1883 geïdentificeerd, maar we moeten nog veel leren over de pathofysiologie en evidence-based behandelingsopties. Actieve CNO wordt gekenmerkt door herhaaldelijk trauma dat leidt tot ontsteking in een ongevoelige voet. Dit omvat de activator van de polypeptidereceptor van de nucleaire factor-kB-ligand (RANKL) die de synthese van de nucleaire transcriptiefactor nucleaire factor-kb (NF-kb) op gang brengt, en dit stimuleert op zijn beurt de rijping van osteoclasten uit osteoclastprecursorcellen. Tegelijkertijd stimuleert NF-kb de aanmaak van het glycopeptide osteoprotegerine (OPG) uit osteoblasten. Deze "lokreceptor" werkt als een effectieve antagonist van RANKL. Er is gesuggereerd dat dit resulteert in een voortdurende productie van pro-inflammatoire cytokines, RANKL, NF-kb en osteoclasten, wat op zijn beurt leidt tot voortdurende lokale osteolyse. Dit is voldoende aangetoond door een toename van pro-inflammatoire fenotypes van monocyten bij mensen met actieve Charcot-voet. in vergelijking met diabetische controlepersonen. Ook is aangetoond dat osteoclasten die in vitro zijn gegenereerd in aanwezigheid van macrofaag-koloniestimulerende factor en RANKL van patiënten met actieve CN agressiever zijn en een toename van hun resorptieve activiteit vertonen in vergelijking met controlepersonen. Motorische neuropathie draagt ​​bij aan een veranderde structuur van de voet met als gevolg een abnormale belasting. Ten slotte is het mogelijk dat peptiden zoals calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP), dat normaal de synthese van RANKL tegenwerkt, verminderd als gevolg van neuropathie de RANKL-expressie verhogen. Diabetes kan via een aantal mechanismen vatbaar maken voor het optreden van CNO. Afgezien van de aanwezigheid van neuropathie en mogelijke osteopenie, omvatten deze de effecten van geavanceerde glycatie-eindproducten, reactieve zuurstofspecies en geoxideerde lipiden, die allemaal de expressie van RANKL bij diabetes kunnen versterken.

De gemiddelde vertraging bij de diagnose van acute Charcot is naar verluidt ongeveer 29 weken. Veel voorkomende verkeerde diagnoses zijn cellulitis, erysipelas, diepe veneuze trombose (DVT), veneuze insufficiëntie, jicht, pseudogout, acute inflammatoire artritis, breuk, verstuiking, tumor, septische artritis, osteomyelitis, Sudeck-atrofie en reumatoïde artritis. Vertraging bij de snelle diagnose en start van de behandeling resulteert in progressie van de pathologie, resulterend in rigide osseuze misvorming van de voet, waardoor het risico op eeltvorming, ulceratie, infectie en amputatie van de onderste ledematen met een factor 15 tot 40 toeneemt. Met de neiging tot een verkeerde diagnose en een hoog potentieel voor progressie naar een rigide voetdeformiteit, vroege herkenning en snelle start van de behandeling is van het grootste belang.

Röntgenfoto's zijn de primaire initiële beeldvormingsmethode voor evaluatie van de voet bij verdenking op CNO. Ze kunnen echter aanvankelijk normaal zijn of subtiele breuken en ontwrichtingen vertonen. Magnetic resonance imaging (MRI) heeft een hogere gevoeligheid die detectie van subtiele veranderingen in de vroege stadia van actieve CNO mogelijk maakt wanneer röntgenstralen nog normaal kunnen zijn. MRI brengt voornamelijk protonen in vet en water in beeld en kan de anatomie en pathologie in zowel zacht weefsel als bot zeer gedetailleerd weergeven vanwege het unieke vermogen om weefsels zeer gedetailleerd te onderscheiden.

Behandeling van CNO is gericht op het ontlasten van de voet, het behandelen van botziekte en het voorkomen van verdere voetfracturen. Vanwege de verschillende etiologieën van verhoogde lokale botresorptie en/of secundaire osteoporose bij patiënten met CNO en beperkte gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken op dit gebied, zijn behandelingsrichtlijnen grotendeels gebaseerd op professionele mening in plaats van op het hoogste niveau van klinisch bewijs. Daarom blijft er een gebrek aan evidence-based medisch management voor Charcot-neuroartropathie. Ontlasten in het acuut actieve stadium van de Charcot-voet is de belangrijkste beheersstrategie en kan de progressie naar misvorming stoppen. Idealiter zou de voet moeten worden geïmmobiliseerd in een niet-verwijderbare totale contactgips (TCC), die in eerste instantie na 3 dagen wordt vervangen en vervolgens elke week wordt gecontroleerd. Oedeemvermindering is vaak opmerkelijk in de eerste paar weken van de behandeling. Het gipsverband moet regelmatig worden vervangen om "pistoning" te voorkomen wanneer het oedeem afneemt.

Het is echter belangrijk om er rekening mee te houden dat TCC in feite ongunstige gevolgen kan hebben, waaronder onnatuurlijke stresspatronen, verhoogde instabiliteit, verlies van spiertonus, proprioceptie en botdichtheid. Ze zijn ook niet ontworpen om de onderliggende fysiologische mechanismen die botvernietiging veroorzaken te beïnvloeden. In deze context komt behandeling met antiresorptiva naar voren als een aantrekkelijke optie. Botomzetting bij patiënten met actieve CNO is buitensporig, vandaar dat bisfosfonaten, door osteoclast-gemedieerde resorptie te remmen, een belangrijke rol spelen. Er is echter weinig bewijs om hun gebruik op dit moment te ondersteunen. Zowel orale als intraveneuze bisfosfonaten zijn onderzocht bij de behandeling van CNO in kleine gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken of in retrospectieve gecontroleerde onderzoeken. Wat ook het precieze pathofysiologische mechanisme van CNO is, botresorptie en osteoclastische hyperactiviteit is een belangrijk kenmerk van het vroege acute stadium van deze aandoening en maakt het gebruik van botresorptieremmende middelen zoals bisfosfonaten (BP's) tot een logische therapeutische benadering. Theoretisch zou farmacologische behandeling van CNO door BP's, die osteoclastische resorptie remmen en mogelijk directe ontstekingsremmende eigenschappen hebben, de botvernietiging kunnen vertragen of zelfs stoppen door het vermogen om macrofaag-apoptose te veroorzaken.

Selby et al rapporteerden voor het eerst het gebruik van een BP bij de behandeling van CNO. Ze dienden 30 mg pamidronaat i.v. toe, gevolgd door vijf infusies van pamidronaat 60 mg elke 2 weken gedurende 12 weken bij zes patiënten met diabetes en acuut CNO. De behandeling ging gepaard met verbetering van lokale pijn en een significante vermindering van de activiteit van de CNO, zoals gemeten door de daling van de temperatuur van de aangedane voet, van 3,4 ± 0,7 °C (gemiddelde ± SE) tot 1,0 ± 0,5 °C (blz. 0,05). Er was ook een significante vermindering van de botomzetting, beoordeeld aan de hand van het niveau van alkalische fosfatase (ALP), dat daalde met 25 ± 3% in vergelijking met de initiële waarden (p<0,001). Stansberry et al rapporteerden in 1999 een afname van de maximale doorbloeding van de huid als reactie op de infusie van 90 mg pamidronaat i.v. gedurende 24 uur bij 20 patiënten met diabetes en CNO, wat wijst op een ontstekingsremmende werking van pamidronaat. In 1999 meldde Young anekdotisch twee gevallen van diabetische acute CNO behandeld met i.v. infusies van pamidronaat geassocieerd met immobilisatie. Na 3 maanden werd het klinische resultaat als gunstig beoordeeld met een vermindering van de klinische symptomen en de afwezigheid van misvormingen. Pakarinen et al. analyseerde in 2002 met terugwerkende kracht klinische dossiers en röntgenfoto's van 36 voet met CNO van 1994 tot 2000. Achttien patiënten kregen BPP-behandeling (pamidronaat 30-60 mg i.v. eenmaal per week gedurende 6 weken) en er werden geen complicaties geregistreerd. Er was geen statistisch significant verschil in casttijd tussen patiënten die (11 weken) en patiënten die geen (13 weken) pamidronaat kregen. In deze serie werden pamidronaatinfusies gebruikt voor geselecteerde personen zonder opvallende voor- of nadelen. Klinisch gezien ging behandeling met BP gepaard met een snellere daling van de huidtemperatuur, maar dit effect hield niet aan. Het effect op de pijn verschilde tussen de onderzoeken, waarbij de ene verbetering vertoonde en de andere geen. Pakarinen et al probeerden Zoledroninezuur en rapporteerden dat het de duur van immobilisatie niet verkortte. Er was eerder een toename van de totale tijd voor het gieten bij proefpersonen die werden behandeld met Zoledroninezuur. Soortgelijke waarnemingen over een langere tijd van immobilisatie bij het gebruik van BP's werden gerapporteerd in de recente multicentrische observationele audit van acute diabetische CNO in het VK.

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd naar het mogelijke gebruik van glucocorticoïden bij de behandeling van actieve CNO, mogelijk vanwege het pas recente inzicht in de rol van acute ontsteking die de osteolyse veroorzaakt die kenmerkend is voor CNO. Intraveneuze supra-farmacologische doses corticosteroïden zijn gebruikt bij verschillende inflammatoire en auto-immuunziekten omdat ze cumulatief minder toxisch zijn dan langdurige behandeling met steroïden bij een lagere kwantitatieve dosering. Hun actie wordt verondersteld te worden gemedieerd door niet-genomische acties binnen de cel. Wanneer corticosteroïden als pulsen worden toegediend, wordt onmiddellijk een sterk ontstekingsremmend effect bereikt, wordt de ontstekingsschade geminimaliseerd, is de toxiciteit laag en is er geen langdurig onderdrukkend effect op de hypothalamus-hypofyse-as. Maar er zijn tot nu toe geen gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid en het potentiële voordeel van methylprednisolon bij CNO.

Daarom werd deze studie opgezet om de therapeutische werkzaamheid en profielen van twee bekende middelen, Zoledroninezuur (antiresorptiemiddel) en Methylprednisolon (ontstekingsremmer), te vergelijken bij patiënten met diabetes mellitus met actieve CNO van de voet.