糖尿病患者の足の活動性シャルコー神経関節症に対するゾレドロン酸またはメチルプレドニゾロン

シャルコー神経関節症は 1883 年から発見されていますが、病態生理学とエビデンスに基づいた治療オプションについて学ぶべきことがたくさんあります。 アクティブな CNO は、無感覚な足の炎症につながる反復的な外傷によって特徴付けられます。 これには、核転写因子核因子-kb (NF-kb) の合成を引き起こす核因子-kB リガンド (RANKL) のポリペプチド受容体活性化因子が含まれ、これが破骨細胞前駆細胞からの破骨細胞の成熟を順番に刺激します。 同時に、NF-kb は骨芽細胞からの糖ペプチドであるオステオプロテゲリン (OPG) の産生を刺激します。 この「おとり受容体」は、RANKL の効果的なアンタゴニストとして機能します。 これにより、炎症誘発性サイトカイン、RANKL、NF-kb、および破骨細胞が継続的に産生され、局所的な骨溶解が継続することが示唆されています。糖尿病の対照被験者と比較した場合。 また、マクロファージコロニー刺激因子および活動性 CN 患者からの RANKL の存在下で in vitro で生成された破骨細胞は、より攻撃的であり、対照被験者と比較して吸収活性の増加を示すことが示されています。 運動神経障害は足の構造の変化に寄与し、結果として異常な負荷がかかります。 最後に、通常は RANKL の合成に拮抗するカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) のようなペプチドが神経障害により減少すると、RANKL 発現が増加する可能性があります。 糖尿病は、多くのメカニズムを通じて CNO の発生の素因となる可能性があります。 神経障害の存在と骨減少症の可能性は別として、これらには、最終糖化産物、活性酸素種、および酸化脂質の影響が含まれ、これらはすべて糖尿病における RANKL の発現を増強する可能性があります。

急性シャルコーの診断の平均遅延は、約 29 週間であると報告されています。 一般的な誤診には、蜂窩織炎、丹毒、深部静脈血栓症 (DVT)、静脈不全、痛風、偽痛風、急性炎症性関節炎、骨折、捻挫、腫瘍、敗血症性関節炎、骨髄炎、スデック萎縮、関節リウマチなどがあります。 迅速な診断と治療の開始が遅れると、病状が進行し、足の硬直した骨変形が生じ、たこ形成、潰瘍、感染、および下肢切断のリスクが 15 倍から 40 倍増加します。誤診の傾向があります。足の硬直変形に進行する可能性が高いため、早期発見と迅速な治療開始が最も重要です。

X線写真は、CNOが疑われる場合の足の評価のための主要な初期画像検査方法です。 ただし、最初は正常な場合もあれば、微妙な骨折や脱臼が見られる場合もあります。 磁気共鳴画像法 (MRI) は感度が高く、X 線がまだ正常である可能性があるアクティブな CNO の初期段階での微妙な変化を検出できます。 MRI は主に脂肪と水中の陽子を画像化し、組織を詳細に区別する独自の機能により、軟部組織と骨の両方の解剖学と病理学を非常に詳細に描写できます。

CNO の治療は、足の負荷を軽減し、骨疾患を治療し、さらなる足の骨折を予防することを目的としています。 CNO患者における局所骨吸収の増加および/または二次性骨粗鬆症のさまざまな病因と、この分野での無作為化プラセボ対照試験が限られているため、治療ガイドラインは、最高レベルの臨床的証拠ではなく、主に専門家の意見に基づいています。 したがって、シャルコー神経関節症のエビデンスに基づく医学的管理は依然として不足しています。 シャルコー足の急性活動期における負荷の軽減は、最も重要な管理戦略であり、奇形への進行を阻止する可能性があります。 理想的には、足は取り外し不可能なトータル コンタクト ギプス (TCC) で固定する必要があります。最初は 3 日で交換し、その後毎週チェックします。 浮腫の軽減は、治療の最初の数週間で顕著になることがよくあります。 浮腫が治まるにつれて「ピストニング」を避けるために、ギプスを頻繁に交換する必要があります。

ただし、TCC は実際には、不自然なストレス パターン、不安定性の増加、筋緊張の低下、固有受容感覚、骨密度などの好ましくない結果をもたらす可能性があることを考慮することが重要です。この文脈では、抗吸収薬による治療が魅力的な選択肢として浮上しています。 活動性 CNO 患者の骨代謝回転は過剰であるため、破骨細胞を介した吸収を阻害することにより、ビスフォスフォネートが重要な役割を果たします。 しかし、現時点ではその使用を支持する証拠はほとんどありません.経口および静脈内ビスフォスフォネートの両方が、小規模な無作為二重盲検対照試験または後ろ向き対照試験でCNOの治療において研究されています. CNO の正確な病態生理学的メカニズムが何であれ、骨吸収と破骨細胞の活動亢進は、この状態の初期急性期の主要な特徴であり、ビスフォスフォネート (BP) などの骨吸収阻害剤の使用を論理的な治療アプローチにしています。 理論的には、BP による CNO の薬理学的治療は、破骨細胞の再吸収を阻害し、直接的な抗炎症特性を持つ可能性があり、マクロファージのアポトーシスを引き起こす能力を通じて、骨の破壊を遅らせたり、止めたりする可能性さえあります。

Selby らは、CNO の治療における BP の使用を最初に報告しました。 彼らは、パミドロネート 30 mg を静脈内投与し、続いてパミドロネート 60 mg を 2 週間ごとに 12 週間、糖尿病と急性 CNO の 6 人の患者に 5 回注入しました。 この治療は、患部の足の温度が3.4±0.7°Cから低下することで測定されるように、局所的な痛みの改善とCNOの活動の大幅な減少と関連していました. (平均値±SE)～1.0±0.5℃ (p 0.05)。 アルカリホスファターゼ (ALP) レベルによって判断されるように、骨代謝回転も大幅に減少し、初期値と比較して 25±3% 減少しました (p<0.001)。 Stansberry らは 1999 年に、パミドロネート 90 mg の静脈内注入に反応して皮膚血流のピーク値が減少したことを報告しました。糖尿病とCNOの20人の患者で24時間以上、パミドロネートの抗炎症作用を示唆しています。 1999 年に、Young は、静脈注射で治療された糖尿病性急性 CNO の 2 例を逸話的に報告しました。 固定に関連するパミドロネートの注入。 3ヶ月後、臨床症状の減少と奇形の欠如により、臨床転帰は良好であると判断されました。 パカリネン等。 2002 年に遡及的に 1994 年から 2000 年までの CNO の臨床記録と 36 フィートの X 線を分析しました。 18 人の患者が BPP 治療 (パミドロネート 30-60 mg 静脈内投与) を受けました。 週に 1 回、6 週間）、合併症は登録されませんでした。 パミドロネートを投与された患者 (11 週間) と投与されなかった患者 (13 週間) の間で、キャスティング時間に統計的に有意な差はありませんでした。 このシリーズでは、パミドロネートの点滴が選ばれた個人に使用されましたが、目立った利点や欠点はありませんでした。 臨床的には、BPによる治療は皮膚温度のより急速な低下と関連していましたが、この効果は持続しませんでした. 痛みに対する効果は、研究によって異なり、改善を示したものもあれば、何も示さなかったものもありました. パカリネンらはゾレドロン酸を試し、固定の期間を短縮しなかったと報告しました. むしろ、ゾレドロン酸で治療された被験者では、キャスティングの合計時間が増加しました。英国の急性糖尿病CNOの最近の多中心観察監査で、BPの使用による固定時間の延長に関する同様の観察が報告されました.

活動性 CNO の管理におけるグルココルチコイドの使用の可能性を調査する無作為化試験は実施されていません。おそらく、CNO を特徴付ける骨溶解を引き起こす急性炎症の役割が最近理解されたためです。 コルチコステロイドの超薬理学的用量の静脈内投与は、低用量での持続ステロイド治療よりも累積的に毒性が低いため、さまざまな炎症状態および自己免疫状態で使用されてきました。 それらの作用は、細胞内の非ゲノム作用によって媒介されると考えられています。 コルチコステロイドをパルスとして投与すると、すぐに強力な抗炎症効果が得られ、炎症による損傷が最小限に抑えられ、毒性が低く、視床下部 - 下垂体軸に対する長期の抑制効果はありません。 しかし、現在のところ、CNOにおけるメチルプレドニゾロンの有効性と潜在的な利益を調べている無作為化試験はありません.

したがって、この試験は、足の活動性 CNO を伴う真性糖尿病患者における 2 つのよく知られた薬剤ゾレドロン酸 (抗吸収剤) とメチルプレドニゾロン (抗炎症剤) の治療効果とプロファイルを比較するために設計されました。