L'innocuité et la tolérabilité de la pirfénidone pour le BOS après HCT (STOP-BOS)

Critère d'intégration:

1. Âge > 18 ans au moment de la randomisation
2. Symptômes cliniques (p. ex., dyspnée ou toux) compatibles avec un BOS d'une durée ≥ 2 mois
3. Présence de cGVHD dans un organe autre que le poumon

4. Les sujets doivent avoir eu un test de la fonction pulmonaire (PFT) récent mesuré pendant au moins 3 mois avant l'inscription à l'étude qui montre :

   1. Une diminution de %FVC et/ou %FEV1 ≥ 20 % au dépistage par rapport à la ligne de base avant la greffe.
   2. Réponse bronchodilatatrice au test PFT qui se traduit par un VEMS < 75 %

5. Diagnostic de BOS par l'un des critères suivants :

   1. Biopsie pulmonaire transbronchique ou chirurgicale démontrant la lésion de bronchiolite oblitérante
   2. Tomodensitométrie volumétrique avec analyse de la densité pulmonaire avec ≥ 28 % de piégeage d'air (1).
   3. Critères PFT basés sur les NIH pour le diagnostic de BOS : FEV1/FVC <0,7 et FEV1 < 75 %
   4. Preuve d'amélioration clinique après le début du traitement du BOS.
6. Aucune caractéristique soutenant un diagnostic alternatif par biopsie transbronchique, lavage bronchoalvéolaire (BAL), biopsie pulmonaire chirurgicale, culture et données non basées sur la culture, le cas échéant
7. Fonction adéquate des organes et de la moelle, y compris : fonction hépatique telle que définie par une bilirubine totale inférieure à la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exclusion des patients atteints du syndrome de Gilbert ; AST/SGOT ou ALT/SGPT < 3 x LSN ; phosphatase alcaline < 2,5 x LSN ; fonction rénale telle que définie par une CrCl > 30 mL/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ; stabilité électrophysiologique cardiaque telle que définie par un électrocardiogramme (ECG) avec un intervalle QTc < 500 msec lors du dépistage ; et la fonction de la moelle osseuse définie par un nombre de globules blancs > 3 K/µL, un nombre absolu de neutrophiles > 15 K/µL et un nombre de plaquettes > 20 K/µL
8. Espérance de vie > 6 mois
9. Les participants doivent être en mesure de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit et de comprendre l'importance de l'adhésion au traitement et au protocole de l'étude. De plus, les participants doivent démontrer leur volonté de respecter toutes les exigences de l'étude, y compris les restrictions concomitantes en matière de médicaments, tout au long de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être significativement exacerbée par les effets secondaires connus associés à l'administration de pirfénidone, par exemple, la présence d'une GVHD active du tractus gastro-intestinal se manifestant par une augmentation des tests de la fonction hépatique (LFT) avant le début du étudier le traitement
2. Infection incontrôlée
3. Chirurgie majeure au cours des 2 derniers mois
4. L'utilisation d'un autre médicament expérimental au cours des 30 jours précédents.
5. Incapacité d'assister aux visites prévues à la clinique
6. Incapacité à effectuer des tests de la fonction pulmonaire
7. Changement clinique significatif de la santé au cours des 30 derniers jours
8. Indice de masse corporelle (IMC) < 17,5
9. Espérance de vie < 6 mois en raison de toute affection autre que le BOS qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'entraîner le décès du patient.

10. Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire instable ou en détérioration (autre que BOS) au cours des 6 derniers mois, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde
    2. Insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation
    3. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
11. Grossesse ou allaitement.
12. Antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long
13. La thérapie expérimentale, définie comme tout médicament dont la commercialisation n'a pas été approuvée pour une indication dans la cGVHD, sera exclue de l'étude
14. Les médicaments suivants peuvent augmenter de manière significative le taux de pirfénidone et ne doivent pas être pris simultanément, notamment : fluvoxamine, ciprofloxacine > 500 mg deux fois par jour, acide aminolévulinique administré par voie systémique, vémurafénib et énoxacine. Tout autre inhibiteur puissant des isoenzymes P450 CYP1A2, CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 doit être évité. Les participants qui ne peuvent pas prendre de médicaments alternatifs à ceux énumérés ci-dessus seront exclus de cette étude.

Exclusions de laboratoire

1. L'un des critères LFT suivants au-dessus des limites spécifiées : bilirubine totale au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exclusion des patients atteints du syndrome de Gilbert ; aspartate ou alanine aminotransférase (AST/SGOT ou ALT/SGPT) > 3 × LSN ; phosphatase alcaline> 2,5 × LSN
2. Clairance de la créatinine (CrCl) <30 ml/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
3. Électrocardiogramme (ECG) avec un intervalle QTc> 500 msec au dépistage

Exclusions de médicaments

1. Utilisation antérieure de pirfénidone ou hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude.