La sicurezza e la tollerabilità del pirfenidone per BOS dopo HCT (STOP-BOS)

Criterio di inclusione:

1. Età > 18 anni alla randomizzazione
2. Sintomi clinici (ad es. dispnea o tosse) compatibili con BOS di durata ≥ 2 mesi
3. Presenza di cGVHD in un organo diverso dal polmone

4. I soggetti devono aver effettuato test di funzionalità polmonare recenti (PFT) misurati per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio che mostrino:

   1. Una diminuzione di %FVC e/o %FEV1 ≥ 20% allo screening rispetto al basale pre-trapianto.
   2. Risposta del broncodilatatore al test PFT che si traduce in un FEV1 < 75%

5. Diagnosi di BOS in base a uno dei seguenti criteri:

   1. Biopsia polmonare transbronchiale o chirurgica che dimostri la lesione obliterante della bronchiolite
   2. Scansione TC volumetrica con analisi della densità polmonare con intrappolamento d'aria ≥ 28% (1).
   3. Criteri PFT basati su NIH per la diagnosi di BOS: FEV1/FVC <0,7 e FEV1 <75%
   4. Evidenza di miglioramento clinico dopo l'inizio del trattamento per BOS.
6. Nessuna caratteristica a supporto di una diagnosi alternativa mediante biopsia transbronchiale, lavaggio broncoalveolare (BAL), biopsia polmonare chirurgica, dati colturali e non colturali, se eseguiti
7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo comprendente: funzionalità epatica come definita da una bilirubina totale al di sotto del limite superiore della norma (ULN), esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert; AST/SGOT o ALT/SGPT < 3 x ULN; fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN; funzione renale come definita da un CrCl > 30 mL/min, calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault; stabilità elettrofisiologica cardiaca come definita da un elettrocardiogramma (ECG) con un intervallo QTc < 500 msec allo Screening; e funzione del midollo osseo definita da una conta leucocitaria > 3 K/µL, una conta assoluta dei neutrofili > 15 K/µL e una conta piastrinica > 20 K/µL
8. Aspettativa di vita > 6 mesi
9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto e comprendere l'importanza dell'aderenza al trattamento e al protocollo dello studio. Inoltre, i partecipanti devono dimostrare la volontà di seguire tutti i requisiti dello studio, comprese le restrizioni sui farmaci concomitanti, durante lo studio

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe essere significativamente esacerbata dagli effetti collaterali noti associati alla somministrazione di pirfenidone, ad es. presenza di GVHD attiva del tratto gastrointestinale come manifestato dall'aumento dei test di funzionalità epatica (LFT) prima dell'inizio del trattamento trattamento in studio
2. Infezione incontrollata
3. Intervento chirurgico importante negli ultimi 2 mesi
4. L'uso di un altro farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti.
5. Incapacità di partecipare alle visite cliniche programmate
6. Incapacità di eseguire test di funzionalità polmonare
7. Significativo cambiamento clinico nella salute negli ultimi 30 giorni
8. Indice di massa corporea (BMI) < 17,5
9. Aspettativa di vita <6 mesi a causa di qualsiasi condizione diversa dalla BOS che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe provocare la morte del paziente.

10. Anamnesi di malattia cardiaca o polmonare instabile o in peggioramento (diversa dalla BOS) nei 6 mesi precedenti, inclusi ma non limitati a quanto segue:

    1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio
    2. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede il ricovero in ospedale
    3. Aritmie clinicamente significative non controllate
11. Gravidanza o allattamento.
12. Storia familiare o personale di sindrome del QT lungo
13. La terapia sperimentale, definita come qualsiasi farmaco che non è stato approvato per la commercializzazione per qualsiasi indicazione nella cGVHD, sarà limitata dallo studio
14. I seguenti farmaci possono aumentare significativamente il livello di pirfenidone e non devono essere assunti contemporaneamente inclusi: fluvoxamina, ciprofloxacina > 500 mg due volte al giorno, acido aminolevulinico somministrato per via sistemica, vemurafenib ed enoxacina. Qualsiasi altro forte inibitore degli isoenzimi P450 CYP1A2, CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 deve essere evitato. I partecipanti che non possono assumere farmaci alternativi a quelli sopra elencati saranno esclusi da questo studio.

Esclusioni di laboratorio

1. Uno qualsiasi dei seguenti criteri LFT al di sopra dei limiti specificati: bilirubina totale al di sopra del limite superiore della norma (ULN), esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert; aspartato o alanina aminotransferasi (AST/SGOT o ALT/SGPT) >3 × ULN; fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN
2. Clearance della creatinina (CrCl) <30 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
3. Elettrocardiogramma (ECG) con un intervallo QTc >500 msec allo Screening

Esclusioni di farmaci

1. Uso precedente di pirfenidone o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.