A segurança e tolerabilidade da pirfenidona para BOS após HCT (STOP-BOS)

Critério de inclusão:

1. Idade > 18 anos na randomização
2. Sintomas clínicos (por exemplo, dispneia ou tosse) consistentes com BOS de duração ≥ 2 meses
3. Presença de cGVHD em um órgão diferente do pulmão

4. Os indivíduos devem ter um teste de função pulmonar recente (PFTs) medido por pelo menos 3 meses antes da inscrição no estudo que mostre:

   1. Uma diminuição em %FVC e/ou %FEV1 ≥ 20% na triagem em comparação com a linha de base pré-transplante.
   2. Resposta broncodilatadora no teste PFT que resulta em VEF1 < 75%

5. Diagnóstico de SBO por um dos seguintes critérios:

   1. Biópsia pulmonar transbrônquica ou cirúrgica demonstrando a lesão de bronquiolite obliterante
   2. Tomografia computadorizada volumétrica com análise da densidade pulmonar com ≥ 28% de aprisionamento de ar (1).
   3. Critérios de PFT baseados no NIH para o diagnóstico de BOS: VEF1/FVC <0,7 e VEF1 < 75%
   4. Evidência de melhora clínica após o início do tratamento para BOS.
6. Nenhuma característica que suporte um diagnóstico alternativo por biópsia transbrônquica, lavagem broncoalveolar (BAL), biópsia pulmonar cirúrgica, cultura e dados não baseados em cultura, se realizados
7. Função adequada de órgãos e medulas, incluindo: função hepática definida por bilirrubina total abaixo do limite superior do normal (LSN), excluindo pacientes com síndrome de Gilbert; AST/SGOT ou ALT/SGPT < 3 x LSN; fosfatase alcalina < 2,5 x LSN; função renal definida por CrCl > 30 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault; estabilidade eletrofisiológica cardíaca definida por um eletrocardiograma (ECG) com um intervalo QTc < 500 ms na triagem; e função da medula óssea definida por contagem de glóbulos brancos > 3 K/µL, contagem absoluta de neutrófilos > 15 K/µL e contagem de plaquetas > 20 K/µL
8. Expectativa de vida > 6 meses
9. Os participantes devem ser capazes de entender e assinar um formulário de consentimento informado por escrito e entender a importância da adesão ao tratamento e protocolo do estudo. Além disso, os participantes devem demonstrar vontade de seguir todos os requisitos do estudo, incluindo as restrições de medicamentos concomitantes, durante todo o estudo

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa ser significativamente exacerbada pelos efeitos colaterais conhecidos associados à administração de pirfenidona, por exemplo, presença de DECH ativa do trato gastrointestinal, manifestada pelo aumento dos testes de função hepática (LFTs) antes do início do tratamento estudar tratamento
2. Infecção descontrolada
3. Cirurgia de grande porte nos últimos 2 meses
4. O uso de outro medicamento em investigação nos últimos 30 dias.
5. Incapacidade de comparecer às visitas clínicas agendadas
6. Incapacidade de realizar testes de função pulmonar
7. Alteração clínica significativa na saúde nos últimos 30 dias
8. Índice de massa corporal (IMC) < 17,5
9. Expectativa de vida < 6 meses devido a qualquer condição diferente de BOS que, na opinião do investigador, provavelmente resultará na morte do paciente.

10. História de doença cardíaca ou pulmonar instável ou em deterioração (exceto BOS) nos últimos 6 meses, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

    1. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio
    2. Insuficiência cardíaca congestiva que requer hospitalização
    3. Arritmias clinicamente significativas não controladas
11. Gravidez ou lactação.
12. História familiar ou pessoal de síndrome do QT longo
13. A terapia experimental, definida como qualquer medicamento que não tenha sido aprovado para comercialização para qualquer indicação na cGVHD, será restrita ao estudo
14. Os seguintes medicamentos podem aumentar significativamente o nível de Pirfenidona e não devem ser tomados concomitantemente, incluindo: fluvoxamina, ciprofloxacina > 500mg duas vezes ao dia, ácido aminolevulínico administrado sistemicamente, vemurafenibe e enoxacina. Quaisquer outros inibidores fortes das isoenzimas P450 CYP1A2, CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 devem ser evitados. Os participantes que não puderem tomar medicamentos alternativos aos listados acima serão excluídos deste estudo.

Exclusões de laboratório

1. Qualquer um dos seguintes critérios LFT acima dos limites especificados: bilirrubina total acima do limite superior do normal (LSN), excluindo pacientes com síndrome de Gilbert; aspartato ou alanina aminotransferase (AST/SGOT ou ALT/SGPT) >3 × LSN; fosfatase alcalina >2,5 × LSN
2. Depuração de creatinina (CrCl) <30 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault
3. Eletrocardiograma (ECG) com intervalo QTc > 500 ms na triagem

Exclusões de medicamentos

1. Uso prévio de pirfenidona ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo.