La seguridad y tolerabilidad de la pirfenidona para BOS después de HCT (STOP-BOS)

Criterios de inclusión:

1. Edad > 18 años en la aleatorización
2. Síntomas clínicos (p. ej., disnea o tos) compatibles con SBO de ≥ 2 meses de duración
3. Presencia de cGVHD en un órgano que no sea el pulmón

4. Los sujetos deben haber tenido una prueba de función pulmonar (PFT) reciente medida durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio que muestre:

   1. Una disminución en el %FVC y/o el %FEV1 ≥ 20 % en la selección en comparación con el valor inicial previo al trasplante.
   2. Respuesta broncodilatadora en la prueba PFT que da como resultado un FEV1 < 75 %

5. Diagnóstico de BOS por uno de los siguientes criterios:

   1. Biopsia pulmonar transbronquial o quirúrgica que demuestra la lesión de bronquiolitis obliterante
   2. Tomografía computarizada volumétrica con análisis de densidad pulmonar con ≥ 28% de atrapamiento de aire (1).
   3. Criterios PFT basados ​​en NIH para el diagnóstico de SBO: FEV1/FVC <0,7 y FEV1 <75 %
   4. Evidencia de mejoría clínica después de que se haya iniciado el tratamiento para BOS.
6. No hay características que respalden un diagnóstico alternativo mediante biopsia transbronquial, lavado broncoalveolar (BAL), biopsia pulmonar quirúrgica, cultivo y datos no basados ​​en cultivos, si se realizaron
7. Función adecuada de los órganos y la médula, que incluye: función hepática definida por una bilirrubina total por debajo del límite superior normal (LSN), excluyendo a los pacientes con síndrome de Gilbert; AST/SGOT o ALT/SGPT < 3 x ULN; fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN; función renal definida por un CrCl > 30 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault; estabilidad electrofisiológica cardíaca definida por un electrocardiograma (ECG) con un intervalo QTc < 500 ms en la selección; y función de la médula ósea definida por un recuento de glóbulos blancos > 3 K/µL, un recuento absoluto de neutrófilos > 15 K/µL y un recuento de plaquetas > 20 K/µL
8. Esperanza de vida > 6 meses
9. Los participantes deben poder comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y comprender la importancia de la adherencia al tratamiento y protocolo del estudio. Además, los participantes deben demostrar su voluntad de seguir todos los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes, durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda verse significativamente exacerbada por los efectos secundarios conocidos asociados con la administración de pirfenidona, p. estudio de tratamiento
2. Infección descontrolada
3. Cirugía mayor en los últimos 2 meses
4. El uso de otro fármaco en investigación en los 30 días anteriores.
5. Incapacidad para asistir a las visitas clínicas programadas.
6. Incapacidad para realizar pruebas de función pulmonar
7. Cambio clínico significativo en la salud en los últimos 30 días
8. Índice de masa corporal (IMC) < 17,5
9. Esperanza de vida < 6 meses debido a cualquier condición distinta del BOS que, en opinión del investigador, probablemente provoque la muerte del paciente.

10. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar inestable o deteriorada (que no sea BOS) en los 6 meses anteriores, incluidos, entre otros, los siguientes:

    1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización.
    3. Arritmias clínicamente significativas no controladas
11. Embarazo o lactancia.
12. Antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo
13. La terapia de investigación, definida como cualquier fármaco que no haya sido aprobado para su comercialización para cualquier indicación en cGVHD, no se incluirá en el estudio.
14. Los siguientes medicamentos pueden aumentar significativamente el nivel de pirfenidona y no deben tomarse al mismo tiempo, incluidos: fluvoxamina, ciprofloxacina > 500 mg dos veces al día, ácido aminolevulínico administrado sistémicamente, vemurafenib y enoxacina. Debe evitarse cualquier otro inhibidor potente de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1 de P450. Los participantes que no puedan tomar medicamentos alternativos a los mencionados anteriormente serán excluidos de este estudio.

Exclusiones de laboratorio

1. Cualquiera de los siguientes criterios LFT por encima de los límites especificados: bilirrubina total por encima del límite superior normal (ULN), excluyendo pacientes con síndrome de Gilbert; aspartato o alanina aminotransferasa (AST/SGOT o ALT/SGPT) >3 × LSN; fosfatasa alcalina >2,5 × LSN
2. Aclaramiento de creatinina (CrCl) <30 ml/min, calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault
3. Electrocardiograma (ECG) con un intervalo QTc >500 mseg en la selección

Exclusiones de medicamentos

1. Uso previo de pirfenidona o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.