SARC031 : Sélumétinib, inhibiteur de MEK (AZD6244) en association avec le sirolimus, inhibiteur de mTOR, pour les patients atteints de tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 12 ans
• Patients atteints de MPNST non résécable ou métastatique histologiquement confirmé sporadique ou associé à la NF1.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST.
• Les patients doivent avoir connu une progression après un ou plusieurs régimes antérieurs de chimiothérapie cytotoxique. Les patients qui ont refusé la chimiothérapie cytotoxique ou pour qui le traitement selon ce protocole avant de recevoir une chimiothérapie cytotoxique est jugé dans le meilleur intérêt du patient par l'investigateur local seront également éligibles.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.
• Aucune limitation du nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs que le patient peut avoir reçus avant l'entrée dans l'étude.
• La dernière dose de tous les médicaments anticancéreux myélosuppresseurs doit être prise au moins 3 semaines avant l'entrée à l'étude.
• La dernière dose d'immunothérapie (anticorps monoclonal ou vaccin) doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
• La dernière dose de tous les agents biologiques pour le traitement du cancer du patient (tels que les rétinoïdes ou les inhibiteurs de la tyrosine kinase) doit être prise au moins 7 jours avant l'entrée à l'étude.
• La dernière dose de rayonnement à plus de 25 % des os contenant de la moelle (bassin, colonne vertébrale, crâne) doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. La dernière dose de tous les autres rayonnements palliatifs locaux (port limité) doit être au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Au moins 2 mois après la greffe de cellules souches autologues ou au moins 3 mois après la greffe allogénique et récupéré des toxicités sans signe de maladie du greffon contre l'hôte et sur des doses stables de médicaments immunosuppresseurs si nécessaire.
• La dernière dose de facteurs de stimulation des colonies, tels que le filgrastim, le sargramostim et l'érythropoïétine, doit être au moins 1 semaine avant l'entrée dans l'étude, la dernière dose de facteurs de stimulation des colonies à action prolongée, tels que le pegfilgrastim, doit être au moins 2 semaines avant pour étudier l'entrée.
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie) n'est autorisée.
• Niveau de performance de Karnofsky ≥ 50 %.
• Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'une faiblesse motrice, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins du calcul du score de performance.
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/μL
• Numération plaquettaire ≥ 75 000 / μL (indépendante de la transfusion (pas de transfusion dans les 7 jours précédant l'inscription)
• La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• SGPT (ALT) doit être ≤ 3,0 fois la LSN
• Créatinine sérique ≤ LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m2
• Taux de triglycérides sériques ≤ 300 mg/dL et taux de cholestérol sérique ≤ 300 mg/dL (le patient peut être sous traitement hypolipémiant)
• Fraction d'éjection normale par ECHO ou IRM cardiaque > 55 %
• QTcF ≤ 450ms
• Les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace.
• Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central sont éligibles à l'inscription s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur des sites de maladie métastatique du SNC et ne présentent aucun signe de progression clinique ou de maladie stable à 4 semaines.

Critère d'exclusion:

• Les patients recevant d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Les patients qui ne peuvent pas avaler des pilules entières.
• Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur (par exemple la cyclosporine). Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisations avec des vaccins vivants atténués dans les quatre semaines suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Toute chirurgie majeure récente dans un délai minimum de 4 semaines, à l'exception de la mise en place chirurgicale pour accès vasculaire, ou chirurgie mineure (hors biopsies tumorales) dans les 14 jours.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées connues ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Fonction pulmonaire gravement altérée définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite corrigée pour l'hémoglobine et le volume alvéolaire et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant. Pour les patients qui ne présentent PAS de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée au repos, besoin connu d'oxygène supplémentaire), un test de la fonction pulmonaire n'est pas nécessaire.

  • Conditions cardiaques comme suit :

    • Hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥150/95 mmHg malgré un traitement médical).
    • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
    • Angine de poitrine non contrôlée malgré un traitement médical
    • Insuffisance cardiaque symptomatique Classe NYHA II-IV Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou maladie valvulaire sévère
    • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
  • Diabète de type 1 ou 2 non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
  • Infection incontrôlée
  • Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale.
  • Nausées et vomissements réfractaires actuels, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.

  • Conditions ophtalmologiques comme suit :

    • Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion veineuse rétinienne
    • Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé
• Supplémentation en vitamine E supérieure à 100% de la dose journalière recommandée.
• Hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs des rapamycines (sirolimus, temsirolimus ou évérolimus) ou du sélumétinib ou de médicaments ayant des structures chimiques ou une classe similaires au sirolimus ou au sélumétinib.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
• L'orange de Séville, la carambole, le pamplemousse et leurs jus, et l'utilisation du millepertuis ne sont pas autorisés pendant l'étude.
• Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, Pgp (MDR1) et BCRP si pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude.
• Exposition à des substrats spécifiques des transporteurs de médicaments OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2K pendant les périodes de sevrage appropriées (un minimum de 5 x la demi-vie d'élimination rapportée) avant la première dose du traitement à l'étude.