SARC031: Ингибитор MEK селуметиниб (AZD6244) в комбинации с ингибитором mTOR сиролимусом для пациентов со злокачественными опухолями оболочек периферических нервов

Критерии включения:

• Возраст ≥ 12 лет
• Пациенты с нерезектабельным или метастатическим гистологически подтвержденным спорадическим или ассоциированным с NF1 MPNST.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST.
• У пациентов должно быть прогрессирование после одного или нескольких предшествующих режимов цитотоксической химиотерапии. Пациенты, которые отказались от цитотоксической химиотерапии или для которых местный исследователь считает, что лечение по этому протоколу до получения цитотоксической химиотерапии отвечает наилучшим интересам пациента, также будут иметь право на участие.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Нет ограничений на количество предшествующих режимов химиотерапии, которые пациент мог получить до включения в исследование.
• Последняя доза всех миелосупрессивных противоопухолевых препаратов должна быть введена не менее чем за 3 недели до включения в исследование.
• Последняя доза иммунотерапии (моноклональное антитело или вакцина) должна быть введена не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
• Последняя доза всех биологических агентов для лечения рака пациента (таких как ретиноиды или ингибиторы тирозинкиназы) должна быть введена не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
• Последняя доза облучения более 25% костного мозга, содержащего кости (таз, позвоночник, череп), должна быть получена не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Последняя доза любого другого местного паллиативного (ограниченного порта) облучения должна быть получена не менее чем за 2 недели до включения в исследование.
• Не менее 2 месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток или не менее 3 месяцев после аллогенной трансплантации и выздоровление от токсичности без признаков реакции «трансплантат против хозяина» и при необходимости на стабильных дозах иммунодепрессантов.
• Последняя доза колониестимулирующих факторов, таких как филграстим, сарграмостим и эритропоэтин, должна быть введена не менее чем за 1 неделю до включения в исследование, последняя доза колониестимулирующих факторов длительного действия, таких как пегфилграстим, должна быть принята не менее чем за 2 недели до начала исследования. изучить вход.
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия) не допускается.
• Уровень эффективности Карновского ≥ 50%.
• Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или двигательной слабости, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными при подсчете баллов.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
• Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл (независимо от переливания крови (отсутствие переливаний в течение как минимум 7 дней до включения)
• Общий билирубин должен быть в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• SGPT (ALT) должен быть ≤ 3,0 раза выше ULN
• Креатинин сыворотки ≤ ВГН или клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2
• Уровень триглицеридов в сыворотке ≤300 мг/дл и уровень холестерина в сыворотке ≤300 мг/дл (пациент может принимать гиполипидемические препараты)
• Нормальная фракция выброса по ЭХО или МРТ сердца> 55%
• QTcF ≤ 450 мс
• Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контроля над рождаемостью.
• Пациенты с заболеванием центральной нервной системы имеют право на участие в исследовании, если они ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство на участках метастатического поражения ЦНС и не имеют признаков клинического прогрессирования или стабилизации заболевания через 4 недели.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие другие противораковые средства, не имеют права.
• Пациенты, которые не могут проглотить целые таблетки.
• Пациенты, получающие длительное системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами (например, циклоспорином). Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение четырех недель после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Любая недавняя крупная операция в течение как минимум 4 недель, за исключением хирургического вмешательства для доступа к сосудам, или малая операция (за исключением биопсии опухоли) в течение 14 дней.

• Пациенты с известными тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое как спирометрия и DLCO, составляющее 50% от нормального прогнозируемого значения с поправкой на гемоглобин и альвеолярный объем и/или насыщение O2, составляющее 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе. Для пациентов, у которых НЕТ респираторных симптомов (например, одышка в покое, известная потребность в дополнительном кислороде), исследование функции легких не требуется.

  • Сердечные состояния следующим образом:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
    • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
    • Неконтролируемая стенокардия, несмотря на медикаментозное лечение
    • Симптоматическая сердечная недостаточность NYHA класса II-IV предшествующая или текущая кардиомиопатия или тяжелое клапанное заболевание
    • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
  • Неконтролируемый диабет 1 или 2 типа, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ВГН
  • Неконтролируемая инфекция
  • Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз.
  • Текущая рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.

  • Офтальмологические состояния следующие:

    • Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе
    • Внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома
• Добавка с витамином Е более 100% рекомендуемой суточной дозы.
• Повышенная чувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам рапамицинов (сиролимус, темсиролимус или эверолимус) или селуметинибу или препаратам с химической структурой или классом, подобным сиролимусу или селуметинибу.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Севильский апельсин, карамбола, грейпфрут и их соки, а также зверобой не допускаются во время исследования.
• Воздействие сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5, Pgp (MDR1) и BCRP при приеме в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.
• Воздействие специфических субстратов переносчиков лекарств OATP1B1, OATP1B3, MATE1 и MATE2K в течение соответствующих периодов вымывания (минимум 5-кратный период полувыведения) до первой дозы исследуемого препарата.