SARC031: Inhibidor de MEK Selumetinib (AZD6244) en combinación con el inhibidor de mTOR Sirolimus para pacientes con tumores malignos de la vaina del nervio periférico

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 12 años
• Pacientes con MPNST no resecable o metastásico histológicamente confirmado esporádico o asociado a NF1.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible por RECIST.
• Los pacientes deben haber experimentado una progresión después de uno o más regímenes previos de quimioterapia citotóxica. También serán elegibles los pacientes que hayan rechazado la quimioterapia citotóxica o para quienes el investigador local considere que el tratamiento con este protocolo antes de recibir quimioterapia citotóxica es lo mejor para el paciente.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
• No hay limitación en la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores que el paciente puede haber recibido antes del ingreso al estudio.
• La última dosis de todos los medicamentos anticancerosos mielosupresores debe ser al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio.
• La última dosis de inmunoterapia (anticuerpo monoclonal o vacuna) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
• La última dosis de todos los agentes biológicos para el tratamiento del cáncer del paciente (como retinoides o inhibidores de la tirosina quinasa) debe ser al menos 7 días antes del ingreso al estudio.
• La última dosis de radiación a más del 25 % de los huesos que contienen médula (pelvis, columna vertebral, cráneo) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. La última dosis de todas las demás radiaciones paliativas locales (puerto limitado) debe ser al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Al menos 2 meses después del trasplante autólogo de células madre o al menos 3 meses después del trasplante alogénico y recuperado de toxicidades sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped y con dosis estables de medicamentos inmunosupresores si es necesario.
• La última dosis de factores estimulantes de colonias, como filgrastim, sargramostim y eritropoyetina, debe ser al menos 1 semana antes del ingreso al estudio, la última dosis de factores estimulantes de colonias de acción prolongada, como pegfilgrastim, debe ser al menos 2 semanas antes para estudiar ingreso.
• No se permite ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, terapia biológica, radioterapia).
• Nivel de desempeño de Karnofsky ≥ 50%.
• Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad motora, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) de ≥1000/μL
• Recuento de plaquetas ≥75 000/μl (transfusión independiente (sin transfusión en al menos 7 días antes de la inscripción)
• La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• SGPT (ALT) debe ser ≤ 3,0 veces ULN
• Creatinina sérica ≤ LSN o aclaramiento de creatinina >60 ml/min/1,73 m2
• Nivel de triglicéridos séricos ≤ 300 mg/dL y nivel de colesterol sérico ≤ 300 mg/dL (el paciente puede estar tomando medicamentos para reducir los lípidos)
• Fracción de eyección normal por ECHO o RM cardiaca >55%
• QTcF ≤ 450ms
• Los hombres fértiles y las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un método eficaz de control de la natalidad.
• Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central son elegibles para la inscripción si han recibido radioterapia o cirugía previa en sitios de enfermedad metastásica del SNC y no tienen evidencia de progresión clínica o enfermedad estable a las 4 semanas.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
• Pacientes que no pueden tragar pastillas enteras.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina). Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunizaciones con vacunas vivas atenuadas dentro de las cuatro semanas posteriores al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Cualquier cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas, con la excepción de la colocación quirúrgica para acceso vascular, o cirugía menor (excluyendo biopsias de tumores) dentro de los 14 días.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada conocida u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es el 50% del valor predicho normal corregido por hemoglobina y volumen alveolar y/o saturación de O2 que es del 88% o menos en reposo con aire ambiente. Para pacientes que NO tienen síntomas respiratorios (p. disnea en reposo, requerimiento conocido de oxígeno suplementario), no se requiere prueba de función pulmonar.

  • Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

    • Hipertensión no controlada (presión arterial ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico).
    • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
    • Angina no controlada a pesar del tratamiento médico
    • Insuficiencia cardíaca sintomática NYHA Clase II-IV miocardiopatía previa o actual, o enfermedad valvular severa
    • Miocardiopatía previa o actual
  • Diabetes tipo 1 o 2 no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
  • Infección descontrolada
  • Enfermedad renal preexistente que incluye glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.
  • Náuseas y vómitos refractarios actuales, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.

  • Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

    • Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana
    • Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado
• Suplementación con vitamina E superior al 100% de la dosis diaria recomendada.
• Hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de rapamicinas (sirolimus, temsirolimus o everolimus) o selumetinib o fármacos con estructuras químicas o clase similares a sirolimus o selumetinib.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
• La naranja de Sevilla, la carambola, el pomelo y sus jugos y el uso de la hierba de San Juan no están permitidos durante el estudio.
• Exposición a inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) y BCRP si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Exposición a sustratos específicos de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, MATE1 y MATE2K dentro de los períodos de lavado apropiados (un mínimo de 5 veces la vida media de eliminación informada) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.