SARC031: MEK-hämmare Selumetinib (AZD6244) i kombination med mTOR-hämmaren Sirolimus för patienter med elakartade tumörer i perifer nervhölje

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 12 år
• Patienter med opererbar eller metastaserande histologiskt bekräftad sporadisk eller NF1-associerad MPNST.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST.
• Patienter måste ha upplevt progression efter en eller flera tidigare regimer av cytotoxisk kemoterapi. Patienter som har vägrat cytotoxisk kemoterapi eller för vilka behandling enligt detta protokoll innan de får cytotoxisk kemoterapi anses vara i patientens bästa intresse av den lokala utredaren kommer också att vara berättigade.
• Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• Ingen begränsning av antalet tidigare kemoterapikurer som patienten kan ha fått innan studiestarten.
• Den sista dosen av alla myelosuppressiva läkemedel mot cancer måste vara minst 3 veckor innan studiestart.
• Den sista dosen av immunterapi (monoklonal antikropp eller vaccin) måste vara minst 4 veckor innan studiestart.
• Den sista dosen av alla biologiska medel för behandling av patientens cancer (såsom retinoider eller tyrosinkinashämmare) måste vara minst 7 dagar innan studiestart.
• Den sista stråldosen till mer än 25 % av benmärgen som innehåller ben (bäcken, ryggrad, skalle) måste vara minst 4 veckor innan studiestart. Den sista dosen av all annan lokal palliativ (begränsad port) strålning måste vara minst 2 veckor före studiestart.
• Minst 2 månader efter autolog stamcellstransplantation eller minst 3 månader efter allogen transplantation och återhämtad från toxicitet utan tecken på transplantat-mot-värdsjukdom och på stabila doser av immunsuppressiva läkemedel om så krävs.
• Den sista dosen av kolonistimulerande faktorer, såsom filgrastim, sargramostim och erytropoietin, måste vara minst 1 vecka innan studiestart, den sista dosen av långverkande kolonistimulerande faktorer, såsom pegfilgrastim, måste vara minst 2 veckor innan till studieinträde.
• Ingen annan anti-cancerterapi (kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling) är tillåten.
• Karnofsky prestandanivå ≥ 50 %.
• Patienter som inte kan gå på grund av förlamning eller motorisk svaghet, men som sitter uppe i rullstol kommer att betraktas som ambulerande för att beräkna prestationspoängen.
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) på ≥1000/μL
• Trombocytantal ≥75 000/μL (transfusionsoberoende (ingen transfusion inom minst 7 dagar före inskrivning)
• Totalt bilirubin måste vara ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
• SGPT (ALT) måste vara ≤ 3,0 gånger ULN
• Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2
• Serumtriglyceridnivå ≤300 mg/dL och serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL (patienten kan vara på lipidsänkande medicin)
• Normal ejektionsfraktion genom ECHO eller hjärt-MR >55 %
• QTcF ≤ 450ms
• Fertila män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod.
• Patienter med sjukdomar i centrala nervsystemet är berättigade till inskrivning om de tidigare har fått strålbehandling eller kirurgi på platser med metastaserad CNS-sjukdom och saknar bevis för klinisk progression eller stabil sjukdom efter 4 veckor.

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra anticancermedel är inte berättigade.
• Patienter som inte kan svälja hela piller.
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel (till exempel ciklosporin). Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter bör inte få immuniseringar med försvagade levande vacciner inom fyra veckor efter att studien påbörjats eller under studieperioden.
• Alla nyligen genomförda större operationer inom minst 4 veckor, med undantag för kirurgisk placering för vaskulär åtkomst, eller mindre operation (exklusive tumörbiopsier) inom 14 dagar.

• Patienter som har några kända allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • Allvarligt nedsatt lungfunktion definieras som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet korrigerat för hemoglobin och alveolarvolym och/eller O2-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft. För patienter som INTE har luftvägssymtom (t.ex. dyspné i vila, känt behov av extra syre), lungfunktionstest krävs inte.

  • Hjärttillstånd enligt följande:

    • Okontrollerad hypertoni (blodtryck ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling).
    • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
    • Okontrollerad angina trots medicinsk behandling
    • Symtomatisk hjärtsvikt NYHA klass II-IV tidigare eller pågående kardiomyopati, eller allvarlig klaffsjukdom
    • Tidigare eller aktuell kardiomyopati
  • Okontrollerad typ 1- eller 2-diabetes enligt definitionen av fastande serumglukos >1,5 x ULN
  • Okontrollerad infektion
  • Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos.
  • Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, resektion av tunntarmen, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.

  • Oftalmologiska tillstånd enligt följande:

    • Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion
    • Intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg eller okontrollerat glaukom
• Tillskott av vitamin E mer än 100 % av den rekommenderade dagliga dosen.
• Överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av rapamyciner (sirolimus, temsirolimus eller everolimus) eller selumetinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som sirolimus eller selumetinib.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
• Sevilla apelsin, stjärnfrukt, grapefrukt och deras juicer och johannesört är inte tillåtna under studierna.
• Exponering för starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) och BCRP om de tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen.
• Exponering för specifika substrat av läkemedelstransportörer OATP1B1, OATP1B3, MATE1 och MATE2K inom lämpliga tvättningsperioder (minst 5 gånger rapporterad eliminationshalveringstid) före den första dosen av studiebehandlingen.