SARC031: MEK-hemmer Selumetinib (AZD6244) i kombinasjon med mTOR-hemmeren Sirolimus for pasienter med ondartede svulster i perifer nerveskjede

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 12 år
• Pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk histologisk bekreftet sporadisk eller NF1-assosiert MPNST.
• Pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST.
• Pasienter må ha opplevd progresjon etter ett eller flere tidligere regimer med cytotoksisk kjemoterapi. Pasienter som har avslått cytotoksisk kjemoterapi eller som behandling etter denne protokollen før de mottar cellegift kjemoterapi anses å være i det beste for pasienten av den lokale etterforskeren, vil også være kvalifisert.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
• Ingen begrensning på antall tidligere kjemoterapiregimer som pasienten kan ha fått før studiestart.
• Den siste dosen av alle myelosuppressive kreftmedisiner må være minst 3 uker før studiestart.
• Siste dose immunterapi (monoklonalt antistoff eller vaksine) må være minst 4 uker før studiestart.
• Den siste dosen av alle biologiske midler for behandling av pasientens kreft (som retinoider eller tyrosinkinasehemmere) må være minst 7 dager før studiestart.
• Den siste dosen av stråling til mer enn 25 % av marg som inneholder bein (bekken, ryggrad, hodeskalle) må være minst 4 uker før studiestart. Siste dose av all annen lokal palliativ (begrenset port) stråling må være minst 2 uker før studiestart.
• Minst 2 måneder post-autolog stamcelletransplantasjon eller minst 3 måneder post-allogen transplantasjon og gjenvunnet fra toksisitet uten tegn på graft-versus-vert-sykdom og på stabile doser av immunsuppressive medisiner om nødvendig.
• Den siste dosen av kolonistimulerende faktorer, som filgrastim, sargramostim og erytropoietin, må være minst 1 uke før studiestart, siste dose av langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, som pegfilgrastim, må være minst 2 uker før. til studieinngang.
• Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling) er tillatt.
• Karnofsky ytelsesnivå ≥ 50 %.
• Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller motorisk svakhet, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å beregne prestasjonsskåren.
• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥1000/μL
• Blodplateantall ≥75 000/μL (transfusjonsuavhengig (ingen transfusjon innen minst 7 dager før påmelding)
• Totalt bilirubin må være ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
• SGPT (ALT) må være ≤ 3,0 ganger ULN
• Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2
• Serum triglyseridnivå ≤300 mg/dL og serumkolesterolnivå ≤ 300 mg/dL (pasienten kan være på lipidsenkende medisin)
• Normal ejeksjonsfraksjon ved EKHO eller hjerte-MR >55 %
• QTcF ≤ 450ms
• Fertile menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
• Pasienter med sykdom i sentralnervesystemet er kvalifisert for registrering dersom de har mottatt strålebehandling eller kirurgi på steder med CNS-metastatisk sykdom og er uten tegn på klinisk progresjon eller stabil sykdom etter 4 uker.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
• Pasienter som ikke kan svelge hele piller.
• Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel (for eksempel ciklosporin). Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter bør ikke motta vaksinasjoner med svekkede levende vaksiner innen fire uker etter studiestart eller under studieperioden.
• Enhver nylig større operasjon innen minimum 4 uker, med unntak av kirurgisk plassering for vaskulær tilgang, eller mindre kirurgi (unntatt tumorbiopsier) innen 14 dager.

• Pasienter med kjente alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal predikert verdi korrigert for hemoglobin og alveolarvolum og/eller O2-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft. For pasienter som IKKE har luftveissymptomer (f. dyspné i hvile, kjent behov for ekstra oksygen), lungefunksjonstest er ikke nødvendig.

  • Hjertetilstander som følger:

    • Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling).
    • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
    • Ukontrollert angina til tross for medisinsk behandling
    • Symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig klaffesykdom
    • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
  • Ukontrollert diabetes type 1 eller 2 som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
  • Ukontrollert infeksjon
  • Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
  • Nåværende refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, reseksjon av tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.

  • Oftalmologiske tilstander som følger:

    • Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon
    • Intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrollert glaukom
• Tilskudd med vitamin E større enn 100 % av den daglige anbefalte dosen.
• Overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av rapamyciner (sirolimus, temsirolimus eller everolimus) eller selumetinib eller legemidler med lignende kjemiske strukturer eller klasse til sirolimus eller selumetinib.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Sevilla appelsin, stjernefrukt, grapefrukt og deres juice, og johannesurt er ikke tillatt mens du studerer.
• Eksponering for sterke eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP hvis tatt innenfor de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen.
• Eksponering for spesifikke substrater av medikamenttransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K innen passende utvaskingsperioder (minimum 5 x rapportert eliminasjonshalveringstid) før den første dosen av studiebehandlingen.