SARC031：MEK 抑制剂 Selumetinib (AZD6244) 与 mTOR 抑制剂西罗莫司联合治疗恶性周围神经鞘瘤患者

纳入标准：

• 年龄≥12岁
• 经组织学证实为散发性或 NF1 相关性 MPNST 的不可切除或转移性患者。
• 患者必须患有 RECIST 可测量的疾病。
• 患者必须在一种或多种先前的细胞毒性化疗方案后出现进展。 拒绝细胞毒性化疗的患者或当地研究人员认为在接受细胞毒性化疗之前接受本方案治疗最符合患者利益的患者也符合条件。
• 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
• 对患者在进入研究之前可能接受的既往化疗方案的数量没有限制。
• 所有骨髓抑制性抗癌药物的最后一剂必须在研究开始前至少 3 周。
• 最后一剂免疫疗法（单克隆抗体或疫苗）必须在进入研究前至少 4 周。
• 所有用于治疗患者癌症的生物制剂（如类视黄醇或酪氨酸激酶抑制剂）的最后一剂必须在研究开始前至少 7 天。
• 超过 25% 的含有骨髓的骨骼（骨盆、脊柱、颅骨）接受的最后一次辐射剂量必须至少在进入研究前 4 周。 所有其他局部姑息性（有限端口）辐射的最后一剂必须在研究开始前至少 2 周。
• 自体干细胞移植后至少 2 个月或同种异体移植后至少 3 个月，并且在没有移植物抗宿主病证据的情况下从毒性中恢复，并且在需要时服用稳定剂量的免疫抑制药物。
• 最后一剂集落刺激因子，如非格司亭、沙格司亭和促红细胞生成素，必须至少在研究开始前 1 周，最后一剂长效集落刺激因子，如培非格司亭，必须至少在研究开始前 2 周学习入门。
• 不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、生物疗法、放射疗法）。
• Karnofsky 性能水平≥ 50%。
• 由于瘫痪或运动无力而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以用于计算表现评分。
• 外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1000/μL
• 血小板计数≥75,000/μL（不依赖输血（入组前至少 7 天内未输血）
• 总胆红素必须≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
• SGPT (ALT) 必须≤ ULN 的 3.0 倍
• 血清肌酐 ≤ ULN 或肌酐清除率 >60 ml/min/1.73 平方米
• 血清甘油三酯水平≤300 mg/dL和血清胆固醇水平≤300 mg/dL（患者可能正在服用降脂药）
• ECHO 或心脏 MRI 显示的正常射血分数 >55%
• QTcF≤450ms
• 生育潜力的男性和女性必须同意使用有效的节育方法。
• 如果患有中枢神经系统疾病的患者之前接受过 CNS 转移性疾病部位的放疗或手术，并且在 4 周时没有临床进展或疾病稳定的证据，则他们有资格入组。

排除标准：

• 接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格。
• 不能吞服整颗药丸的患者。
• 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂（例如环孢菌素）长期全身治疗的患者。 允许局部或吸入皮质类固醇。
• 患者不应在进入研究后 4 周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。
• 至少 4 周内的任何近期大手术，血管通路的手术放置除外，或 14 天内的小手术（不包括肿瘤活检）。

• 患有任何已知的严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 肺功能严重受损定义为肺活量测定和 DLCO 是针对血红蛋白和肺泡容积校正的正常预测值的 50% 和/或在室内空气中静止时 O2 饱和度为 88% 或更低。 对于没有呼吸道症状的患者（例如 静息时呼吸困难，已知需要补充氧气），不需要进行肺功能检查。

  • 心脏状况如下：

    • 不受控制的高血压（尽管进行了药物治疗，血压仍≥150/95 mmHg）。
    • 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
    • 尽管接受药物治疗仍无法控制心绞痛
    • 有症状的心力衰竭 NYHA II-IV 级既往或当前患有心肌病，或严重的瓣膜病
    • 先前或当前的心肌病
  • 不受控制的 1 型或 2 型糖尿病，定义为空腹血糖 >1.5 x ULN
  • 不受控制的感染
  • 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。
  • 当前难治性恶心呕吐、吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、小肠切除术、有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。

  • 眼科情况如下：

    • 当前或既往有视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞病史
    • 眼压 (IOP) > 21 mmHg 或未控制的青光眼
• 维生素 E 补充量大于每日推荐剂量的 100%。
• 对雷帕霉素（西罗莫司、替西罗莫司或依维莫司）或司美替尼或与西罗莫司或司美替尼具有相似化学结构或类别的药物的活性或非活性赋形剂过敏。
• 患者不愿意或不能遵守协议。
• 研究期间不允许使用塞维利亚橙、杨桃、葡萄柚及其果汁和圣约翰草。
• 如果在研究治疗的首次给药前在规定的清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 和 BCRP 的强效或中度抑制剂或诱导剂。
• 在研究治疗的第一剂给药前，在适当的清除期（至少 5 x 报告的消除半衰期）内暴露于药物转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的特定底物。