SARC031: Inhibitor MEK Selumetinib (AZD6244) v kombinaci s mTOR inhibitorem sirolimem pro pacienty s maligními nádory pochvy periferního nervu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 12 let
• Pacienti s neresekabilním nebo metastatickým histologicky potvrzeným sporadickým nebo s NF1 asociovaným MPNST.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST.
• Pacienti musí mít progresi po jednom nebo více předchozích režimech cytotoxické chemoterapie. Pacienti, kteří odmítli cytotoxickou chemoterapii nebo u kterých místní zkoušející považuje léčbu podle tohoto protokolu před podáním cytotoxické chemoterapie za nejlepší pro pacienta, budou také vhodní.
• Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
• Žádné omezení počtu předchozích režimů chemoterapie, které pacient mohl podstoupit před vstupem do studie.
• Poslední dávka všech myelosupresivních protirakovinných léků musí být alespoň 3 týdny před vstupem do studie.
• Poslední dávka imunoterapie (monoklonální protilátka nebo vakcína) musí být alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
• Poslední dávka všech biologických činidel pro léčbu pacientovy rakoviny (jako jsou retinoidy nebo inhibitory tyrosinkinázy) musí být alespoň 7 dní před vstupem do studie.
• Poslední dávka záření na více než 25 % kostní dřeně obsahující (pánev, páteř, lebka) musí být podána nejméně 4 týdny před vstupem do studie. Poslední dávka veškerého ostatního lokálního paliativního (omezeného portu) záření musí být alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
• Nejméně 2 měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk nebo alespoň 3 měsíce po alogenní transplantaci a zotavení z toxicity bez známek reakce štěpu proti hostiteli a na stabilních dávkách imunosupresivních léků, pokud je to nutné.
• Poslední dávka faktorů stimulujících kolonie, jako je filgrastim, sargramostim a erytropoetin, musí být alespoň 1 týden před vstupem do studie, poslední dávka dlouhodobě působících faktorů stimulujících kolonie, jako je pegfilgrastim, musí být alespoň 2 týdny před ke studiu vstupu.
• Žádná jiná protinádorová léčba (chemoterapie, biologická léčba, radioterapie) není povolena.
• Úroveň výkonu podle Karnofsky ≥ 50 %.
• Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí nebo motorické slabosti, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/μl
• Počet krevních destiček ≥75 000/μl (nezávislý na transfuzi (bez transfuze alespoň 7 dní před zařazením)
• Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• SGPT (ALT) musí být ≤ 3,0 násobek ULN
• Sérový kreatinin ≤ ULN nebo clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2
• Hladina triglyceridů v séru ≤ 300 mg/dl a hladina cholesterolu v séru ≤ 300 mg/dl (Pacient může užívat léky na snížení lipidů)
• Normální ejekční frakce podle ECHO nebo srdeční MRI > 55 %
• QTcF ≤ 450 ms
• Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce.
• Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému jsou způsobilí k zařazení, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS a po 4 týdnech nemají známky klinické progrese nebo stabilního onemocnění.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří nemohou polykat celé pilulky.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem (například cyklosporinem). Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během čtyř týdnů od vstupu do studie nebo během období studie.
• Jakýkoli nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní vstup, nebo menšího chirurgického zákroku (kromě biopsií nádoru) během 14 dnů.

• Pacienti s jakýmkoli známým závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem nebo jiným stavem, který by mohl ovlivnit jejich účast ve studii, jako například:

  • Těžká porucha plicní funkce definovaná jako spirometrie a DLCO, která je 50 % normální předpokládané hodnoty korigované na hemoglobin a alveolární objem a/nebo saturaci O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně. U pacientů, kteří NEMAJÍ respirační příznaky (např. klidová dušnost, známá potřeba doplňkového kyslíku), test plicních funkcí není vyžadován.

  • Srdeční stavy takto:

    • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě).
    • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
    • Nekontrolovaná angina pectoris navzdory lékařské terapii
    • Symptomatické srdeční selhání NYHA třídy II-IV předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění chlopní
    • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
  • Nekontrolovaný diabetes typu 1 nebo 2 definovaný glykemií nalačno >1,5 x ULN
  • Nekontrolovaná infekce
  • Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.
  • Současná refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.

  • Oftalmologické stavy:

    • Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly
    • Nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom
• Suplementace vitaminem E vyšší než 100 % denní doporučené dávky.
• Hypersenzitivita na aktivní nebo neaktivní pomocné látky rapamycinů (sirolimus, temsirolimus nebo everolimus) nebo selumetinib nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako sirolimus nebo selumetinib.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Sevillský pomeranč, hvězdice, grapefruity a jejich šťávy a třezalka tečkovaná nejsou při studiu povoleny.
• Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, Pgp (MDR1) a BCRP, pokud jsou podány během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby.
• Expozice specifickým substrátům přenašečů léčiv OATP1B1, OATP1B3, MATE1 a MATE2K během příslušných vymývacích období (minimálně 5x uváděný poločas eliminace) před první dávkou studijní léčby.