SARC031: MEK-remmer Selumetinib (AZD6244) in combinatie met de mTOR-remmer Sirolimus voor patiënten met kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 12 jaar
• Patiënten met inoperabele of gemetastaseerde histologisch bevestigde sporadische of NF1-geassocieerde MPNST.
• Patiënten moeten volgens RECIST een meetbare ziekte hebben.
• Patiënten moeten progressie hebben ervaren na een of meer eerdere regimes van cytotoxische chemotherapie. Patiënten die cytotoxische chemotherapie hebben geweigerd of voor wie behandeling volgens dit protocol voorafgaand aan het ontvangen van cytotoxische chemotherapie door de lokale onderzoeker als in het belang van de patiënt wordt beschouwd, komen ook in aanmerking.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• Geen beperking op het aantal eerdere chemotherapieregimes dat de patiënt mogelijk heeft gekregen voordat hij aan de studie begon.
• De laatste dosis van alle myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker moet ten minste 3 weken vóór aanvang van het onderzoek worden toegediend.
• De laatste dosis immunotherapie (monoklonaal antilichaam of vaccin) moet ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden.
• De laatste dosis van alle biologische agentia voor de behandeling van de kanker van de patiënt (zoals retinoïden of tyrosinekinaseremmers) moet ten minste 7 dagen vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden.
• De laatste bestralingsdosis voor meer dan 25% van de mergbevattende botten (bekken, ruggengraat, schedel) moet ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden. De laatste dosis van alle andere lokale palliatieve (beperkte poort) straling moet ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden.
• Ten minste 2 maanden na autologe stamceltransplantatie of ten minste 3 maanden na allogene transplantatie en hersteld van toxiciteiten zonder tekenen van graft-versus-host-ziekte en indien nodig met stabiele doses immunosuppressieve medicatie.
• De laatste dosis van koloniestimulerende factoren, zoals filgrastim, sargramostim en erytropoëtine, moet ten minste 1 week vóór aanvang van het onderzoek worden toegediend, de laatste dosis van langwerkende koloniestimulerende factoren, zoals pegfilgrastim, moet ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek worden toegediend. ingang te bestuderen.
• Geen enkele andere kankerbehandeling (chemotherapie, biologische therapie, radiotherapie) is toegestaan.
• Karnofsky-prestatieniveau ≥ 50%.
• Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of motorische zwakte, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥1000/μL
• Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μL (transfusie-onafhankelijk (geen transfusie binnen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) zijn
• SGPT (ALT) moet ≤ 3,0 keer ULN zijn
• Serumcreatinine ≤ ULN of creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2
• Serumtriglyceridengehalte ≤300 mg/dL en serumcholesterolgehalte ≤ 300 mg/dL (patiënt gebruikt mogelijk lipidenverlagende medicijnen)
• Normale ejectiefractie volgens ECHO of cardiale MRI >55%
• QTcF ≤ 450 ms
• Vruchtbare mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking voor inschrijving als ze eerder radiotherapie of chirurgie hebben ondergaan op plaatsen met metastatische ziekte van het CZS en er geen bewijs is van klinische progressie of stabiele ziekte na 4 weken.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die geen hele pillen kunnen slikken.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum (bijvoorbeeld ciclosporine). Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen vier weken na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisaties met verzwakte levende vaccins krijgen.
• Elke recente grote operatie binnen minimaal 4 weken, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang, of kleine operatie (exclusief tumorbiopten) binnen 14 dagen.

• Patiënten met bekende ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Ernstig gestoorde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normaal voorspelde waarde gecorrigeerd voor hemoglobine en alveolair volume en/of O2-saturatie die 88% of minder is in rust op kamerlucht. Voor patiënten die GEEN ademhalingssymptomen hebben (bijv. kortademigheid in rust, bekende behoefte aan aanvullende zuurstof), longfunctietest is niet vereist.

  • Hartaandoeningen als volgt:

    • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie).
    • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
    • Ongecontroleerde angina ondanks medische therapie
    • Symptomatisch hartfalen NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige klepaandoening
    • Eerdere of huidige cardiomyopathie
  • Ongecontroleerde type 1- of 2-diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
  • Ongecontroleerde infectie
  • Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.
  • Huidige refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.

  • Oftalmologische aandoeningen als volgt:

    • Huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie
    • Intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom
• Suppletie met vitamine E van meer dan 100% van de aanbevolen dagelijkse dosis.
• Overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van rapamycines (sirolimus, temsirolimus of everolimus) of selumetinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als sirolimus of selumetinib.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Sevilla-sinaasappel, sterfruit, grapefruit en hun sappen en sint-janskruid zijn niet toegestaan ​​tijdens de studie.
• Blootstelling aan sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) en BCRP indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Blootstelling aan specifieke substraten van geneesmiddeltransporters OATP1B1, OATP1B3, MATE1 en MATE2K binnen de juiste uitwasperiodes (minimaal 5 x de gerapporteerde eliminatiehalfwaardetijd) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.