SARC031: MEK-inhibitor szelumetinib (AZD6244) az mTOR-gátló szirolimusszal kombinálva rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganatokban szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 12 éves
• Nem reszekálható vagy metasztatikus szövettanilag igazolt, szórványos vagy NF1-hez kapcsolódó MPNST-ben szenvedő betegek.
• A betegeknek RECIST-szel mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
• A betegeknek előrehaladást kell tapasztalniuk egy vagy több korábbi citotoxikus kemoterápia után. Azok a betegek is jogosultak lesznek, akik visszautasították a citotoxikus kemoterápiát, vagy akiknél a citotoxikus kemoterápia megkezdése előtt a jelen protokoll szerint történő kezelést a helyi vizsgáló a beteg legjobb érdekének tartja.
• A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt részt vesznek ebben a vizsgálatban.
• Nincs korlátozás a korábbi kemoterápiás kezelések számára vonatkozóan, amelyeket a páciens a vizsgálatba való belépés előtt kapott.
• Az összes mieloszuppresszív rákellenes gyógyszer utolsó adagját legalább 3 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kell bevenni.
• Az immunterápia utolsó adagjának (monoklonális antitest vagy vakcina) legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie.
• A páciens rákos megbetegedésének kezelésére szolgáló összes biológiai szer (például retinoidok vagy tirozin-kináz-gátlók) utolsó adagjának legalább 7 nappal a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie.
• A csontvelőt tartalmazó csontok (medence, gerinc, koponya) több mint 25%-át érintő utolsó sugárdózisnak legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie. Az összes többi helyi palliatív (korlátozott port) sugárzás utolsó dózisának legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt kell lennie.
• Legalább 2 hónappal az autológ őssejt-transzplantáció után vagy legalább 3 hónappal az allogén transzplantáció után, és felépültek a toxicitásból anélkül, hogy a graft versus host betegségre utaltak volna, és szükség esetén stabil dózisú immunszuppresszív gyógyszerek mellett.
• A telepstimuláló faktorok, például a filgrasztim, a szargramosztim és az eritropoetin utolsó adagját legalább 1 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a hosszan ható telepstimuláló faktorok, például a pegfilgrasztim utolsó adagját pedig legalább 2 héttel a vizsgálat előtt kell bevenni. tanulni belépőt.
• Egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, biológiai terápia, sugárterápia) nem megengedett.
• Karnofsky teljesítményszint ≥ 50%.
• Azokat a betegeket, akik bénulás vagy motoros gyengeség miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám kiszámítása céljából.
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/μl
• Thrombocytaszám ≥75 000/μL (transzfúziótól független (nem történt transzfúzió a beiratkozás előtt legalább 7 nappal)
• Az összbilirubinnak a normálérték felső határának (ULN) ≤ 1,5-szeresének kell lennie.
• Az SGPT (ALT) értékének ≤ 3,0-szeresnek kell lennie az ULN-nek
• Szérum kreatinin ≤ ULN vagy kreatinin clearance >60 ml/perc/1,73 m2
• A szérum triglicerid szintje ≤ 300 mg/dl és a szérum koleszterin szintje ≤ 300 mg/dl (a beteg lipidcsökkentő gyógyszert kaphat)
• Normál ejekciós frakció ECHO-val vagy szív MRI-vel >55%
• QTcF ≤ 450 ms
• A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak.
• A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek akkor vehetnek részt a felvételen, ha előzetesen sugárkezelést vagy műtétet kaptak a központi idegrendszeri metasztatikus betegség helyén, és nem mutatkozott klinikai progresszió vagy stabil betegség 4 héten belül.

Kizárási kritériumok:

• Más rákellenes szereket kapó betegek nem jogosultak.
• Olyan betegek, akik nem tudják lenyelni az egész tablettákat.
• Kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel (például ciklosporinnal) végzett krónikus, szisztémás kezelésben részesülő betegek. Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított négy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt.
• Bármilyen közelmúltbeli, legalább 4 héten belül elvégzett nagy műtét, kivéve a 14 napon belüli sebészeti beavatkozást az érrendszeri hozzáférés érdekében, vagy kisebb műtétet (kivéve a tumorbiopsziát).

• Azok a betegek, akiknél bármilyen ismert súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

  • Súlyosan károsodott tüdőfunkció, amelyet spirometriával és DLCO-val definiálnak, amely a hemoglobinnal és az alveoláris térfogattal és/vagy az O2-telítettséggel korrigált normál előre jelzett érték 50%-a, amely szobalevegőn nyugalmi állapotban legfeljebb 88%. Olyan betegek számára, akiknek NINCS légúti tünetei (pl. nyugalmi nehézlégzés, ismert kiegészítő oxigénigény), tüdőfunkciós vizsgálat nem szükséges.

  • A szívbetegségek a következők:

    • Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomás ≥150/95 Hgmm az orvosi kezelés ellenére).
    • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
    • Kontrollálatlan angina az orvosi terápia ellenére
    • Tünetekkel járó szívelégtelenség NYHA II-IV osztályú, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia vagy súlyos billentyűbetegség
    • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia
  • Nem kontrollált 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség, amelyet az éhomi szérum glükózszintje >1,5 x ULN
  • Kontrollálatlan fertőzés
  • Meglévő vesebetegség, beleértve a glomerulonephritist, nephritis szindrómát, Fanconi-szindrómát vagy tubuláris acidózist.
  • Jelenlegi refrakter hányinger és hányás, felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vékonybél reszekció, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, illetve részleges vagy teljes bélelzáródás.

  • A következő szemészeti állapotok:

    • Jelenlegi vagy múltbeli retina pigment epithelialis leválás (RPED)/centrális serous retinopathia (CSR) vagy retina véna elzáródás
    • Az intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm vagy kontrollálatlan glaukóma
• A napi ajánlott adag 100%-ánál nagyobb E-vitamin-pótlás.
• A rapamicinek (szirolimusz, temszirolimusz vagy everolimusz) vagy a szelumetinib, illetve a szirolimuszhoz vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerek aktív vagy inaktív segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
• A sevillai narancs, a csillaggyümölcs, a grapefruit és leveik, valamint az orbáncfű fogyasztása tilos tanulás közben.
• Erős vagy mérsékelt CYP3A4/5, Pgp (MDR1) és BCRP inhibitorok vagy induktorok expozíciója, ha a vizsgálati kezelés első adagja előtti kiürülési időszakon belül vették be.
• Expozíció az OATP1B1, OATP1B3, MATE1 és MATE2K gyógyszertranszporterek specifikus szubsztrátjaival a megfelelő kimosódási periódusokon belül (legalább ötszöröse a jelentett eliminációs felezési időnek) a vizsgálati kezelés első adagja előtt.