Projet centenaire multiethnique israélien (IMECP)

Le nombre d'hommes et de femmes atteignant un âge avancé augmente rapidement dans les pays développés et l'espérance de vie a déjà doublé depuis le début du siècle dernier. Parallèlement, la proportion de ceux qui ont survécu jusqu'à un âge avancé sans complications de santé majeures est devenue de plus en plus courante. Ce phénomène a conduit à des efforts de recherche concertés pour comprendre les corrélats et les mécanismes de la longévité humaine prolongée et du vieillissement en bonne santé. Pendant des décennies, la perspective de la santé publique a mis l'accent sur les facteurs environnementaux et de style de vie comme ayant des effets bénéfiques sur la santé et la prévention des maladies dans la population générale. Des connaissances biologiques importantes ont été obtenues en examinant la base génétique de la longévité et du vieillissement en bonne santé, en particulier chez les individus qui présentent un phénotype favorable au vieillissement en bonne santé. L'épigénétique, définie comme des modifications héréditaires de la fonction des gènes ou des phénotypes, en l'absence de modifications de la séquence d'ADN, a révolutionné le concept de la façon dont la génétique affecte le risque de maladie. Il a été démontré que l'épigénétique est associée au risque de cancer et aux troubles de l'auto-immunité. De plus, les changements épigénétiques à des sites spécifiques semblent augmenter avec l'âge, ils peuvent donc servir d'indices pour l'âge chronologique. Ce contexte nous a conduit à nos hypothèses centrales selon lesquelles : i) les changements épigénétiques associés au vieillissement en bonne santé pourraient servir de marqueurs d'une durée de vie en bonne santé, et ii) les changements épigénétiques peuvent représenter l'un des mécanismes centraux par lesquels le vieillissement prédispose à de nombreux âges. maladies apparentées, et affecte donc le vieillissement en bonne santé. Nous proposons de tester ces hypothèses au sein de la cohorte d'étude des centenaires multiethniques d'Israël (qui comprend tous les citoyens d'Israël âgés de plus de 95 ans ; environ 1 sur 5000 de la population). Nous évaluerons systématiquement les changements de méthylation génomique dans trois sous-groupes majeurs, ce qui signifie trois points majeurs de la durée de vie humaine : 60 ± 5 ans (âge principal d'apparition des maladies associées à l'âge et également considéré comme représentant le début de la vieillesse, âge 80 ± 5 ans (espérance de vie moyenne dans le monde occidental), et âge 100±5 ans (longévité exceptionnelle). Nos centenaires comprennent 3 sous-groupes : SURVIVANTS : ceux qui survivent et deviennent centenaires malgré l'apparition précoce de troubles cognitifs, d'incapacités fonctionnelles ou de maladies majeures associées à l'âge, telles que le diabète, les maladies vasculaires ou le cancer, au début de la vieillesse, c'est-à-dire l'âge de 60 ± 5 ans (donc longue durée de vie mais courte durée de vie en bonne santé). RETARDEURS : ceux qui développent des maladies liées à l'âge ou des handicaps cognitifs/physiques beaucoup plus tard que la population témoin, c'est-à-dire à l'âge de 80 ± 5 ans au lieu de 60 ans (ont donc une durée de vie en bonne santé plus longue). DODGERS : ceux qui ne développent pas de maladies liées à l'âge ou d'incapacités cognitives/physiques tout au long de leur vie. Nous comparerons ces groupes à des témoins sains sans antécédents familiaux de longévité dans deux groupes de référence, à savoir 60 ± 5 ans et 80 ± 5 ans, en les comparant respectivement aux groupes survivants et retardataires. Nous prévoyons que les sujets présenteront des différences de méthylation sur des sites distincts les uns des autres, contrairement aux sujets sains.

En conséquence, nos objectifs proposés sont :

1. Caractériser la cohorte d'étude des centenaires multiethniques d'Israël (I-MECS).
2. Pour cribler, cataloguer et annoter les variants de méthylation de l'épigénome dans cinq groupes différents (a. Survivants, b. Retardateurs, c. Dodgers, d. 60 ± 5 ans de contrôle sain, et e. 80 ± 5 ans de contrôles sains).
3. Valider les locus méthylés différentiels en les classant et en les hiérarchisant à l'aide de MassARRAY de Sequenom.
4. Objectif exploratoire (dépend du temps et de la disponibilité des fonds) - Établir des modèles d'expression à l'aide d'un cycleur léger qRT-PCR (Polymerase Chain Reaction) Roche des loci épigénétiques candidats identifiés dans les objectifs 1, 2 et 3 ainsi que des gènes spécifiques (tels que acide désoxyribonucléique méthyltransférase et gènes suppresseurs de tumeurs) dans les cellules sanguines de la population initialement dépistée.

Pour tester nos hypothèses, nous proposons d'employer un nouveau test de méthylation pangénomique à haut débit, à savoir HELPtag. De plus, nous utiliserons une combinaison d'études d'association à l'échelle de l'épigénome (EWAS) pour identifier les locus épigénétiques les plus distinctifs qui présentent la plus grande méthylation différentielle. Nous effectuerons ensuite une validation multi-locus du statut de méthylation à l'aide de MassARRAY.