SJDAWN : Étude de phase 1 de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude évaluant les thérapies doublet à base moléculaire pour les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales récurrentes

Les participants potentiels seront d'abord sélectionnés en utilisant l'inclusion/exclusion de sélection indiquée ci-dessous. S'ils répondent aux exigences de la phase de sélection, ils seront alors évalués pour l'inscription sur la base des critères d'inclusion de l'étude globale ainsi que des critères d'inclusion/exclusion spécifiques à la strate pour la strate applicable, qui sont tous indiqués ci-dessous.

CRITÈRES D'INCLUSION DE LA SÉLECTION - TOUS LES PARTICIPANTS :

• Participants atteints de tumeurs cérébrales récurrentes, progressives ou réfractaires.
• Âge ≥ 1 an et < 25 ans au moment du dépistage. Exception : les participants atteints d'un médulloblastome récurrent, progressif ou réfractaire et âgés de ≥ 1 ans et < 40 ans au moment du dépistage de l'étude sont éligibles au dépistage.
• Les participants et/ou le tuteur ont la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles.

CRITÈRES D'EXCLUSION DU FILTRAGE - TOUS LES PARTICIPANTS :

• Participants avec un diagnostic de gliome de bas grade (LGG) récurrent, progressif ou réfractaire.
• Exposition antérieure à un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib ou ribociclib).
• Participants ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou d'anomalies de repolarisation.
• Les participants ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QTc (c'est-à-dire intervalle QTc > 450 msec).

Les participants qui satisfont aux exigences de la phase de sélection seront ensuite évalués pour l'inscription sur la base des critères d'inclusion de l'étude globale ainsi que des critères d'inclusion/exclusion spécifiques à la strate pour la strate applicable, qui sont tous indiqués ci-dessous.

CRITÈRES D'INCLUSION - ÉTUDE GLOBALE - TOUS LES PARTICIPANTS :

• Maladie évaluable, définie comme répondant à l'une des conditions suivantes :

  • Les patients qui ont une maladie mesurable
  • Les patients présentant des lésions radiologiquement discernables mais non mesurables (c'est-à-dire maladie leptoméningée)
  • Patients atteints d'une maladie positive au LCR

• Les participants doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux (y compris expérimental) au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

  • Remarque : Les participants doivent avoir rechuté avec une maladie récurrente, progressive ou réfractaire pendant ou après tout traitement anticancéreux antérieur.

• Les participants doivent avoir eu leur dernière fraction de rayonnement au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude. Les participants qui ont reçu une radiothérapie palliative doivent avoir eu leur dernière fraction de radiothérapie au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude.

  • Remarque : Les participants doivent avoir rechuté avec une maladie récurrente, progressive ou réfractaire après toute radiothérapie antérieure qui n'est pas considérée comme palliative. La radiothérapie palliative est définie comme une RT locale à petit port pour soulager et/ou pallier les symptômes. (La CSI, la RT du cerveau entier, la RT à grand champ/port ou la RT à plusieurs niveaux de la colonne vertébrale à grand champ/port ne seront considérées comme des soins palliatifs à aucune dose.)
• Les participants qui reçoivent des corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude, sans aucun plan d'escalade.
• Les participants qui reçoivent des inducteurs puissants connus et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, des médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5, et des médicaments qui comportent un risque connu d'allongement de l'intervalle QT doivent arrêter ces médicaments au moins 7 jours avant l'inscription aux études.
• Les participants doivent interrompre les préparations à base de plantes, les médicaments à base de plantes et les compléments alimentaires, à l'exception des multivitamines, au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude.
• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments. Il est acceptable d'administrer des médicaments via un tube g si le participant a un tube g. Il n'est pas acceptable de placer un tube g dans le but d'administrer le médicament à l'étude.

• Les participants doivent avoir un score de Lansky (≤ 16 ans) ou de Karnofsky (> 16 ans) d'au moins 50 et, de l'avis de l'investigateur, une espérance de vie minimale d'au moins 6 semaines au moment de l'inscription à l'étude.

  • Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Le participant doit avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes définie comme :

  • ANC ≥ 1000/mm3 sans support de facteur de croissance dans les 7 jours suivant le test
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm^3 sans prise en charge d'une transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant le test
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL sans soutien d'une transfusion sanguine dans les 7 jours suivant le test
  • Clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 ou créatinine sérique ≤ la créatinine sérique maximale basée sur l'âge/le sexe (valeurs seuils de créatinine dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de taille et de taille de l'enfant publiées par les Centers for Disease Control and Prevention ou clairance de la créatinine ≥70 mL/ min/1.73 m^2).
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN. Aux fins d'éligibilité, la LSN de l'ALT et de l'AST est de 45 U/L.
  • Bilirubine totale ≤ LSN ou si > LSN alors bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN.
• Les participants et/ou le tuteur ont la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles.

CRITÈRES D'EXCLUSION - ÉTUDE GLOBALE - TOUS LES PARTICIPANTS :

• Participants recevant tout autre agent expérimental.
• Participants atteints d'autres troubles médicaux cliniquement significatifs (infections graves ou maladies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, psychiatriques, gastro-intestinales ou d'autres dysfonctionnements organiques) qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre leur capacité à tolérer ou à absorber la thérapie du protocole ou interférer avec les procédures de l'étude ou des résultats.
• Participantes qui allaitent un enfant.
• Participants avec un intervalle QTc > 450 msec sur l'ECG de dépistage.
• Participants présentant une mutation du gène pathogène somatique ou germinal connu du rétinoblastome (RB1).

(A) CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS À LA STRATÉGIE A UNIQUEMENT :

• Participants atteints d'un médulloblastome ou d'un épendymome non-WNT non-SHH (NWNS) récurrent, progressif ou réfractaire, confirmé par un examen central de la pathologie.
• Âge ≥ 1 an et < 25 ans au moment de l'inscription.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inscription à cette étude et être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les participants masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable pendant le traitement et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement.

(A) CRITÈRES D'EXCLUSION - PARTICIPANTS À LA STRATÉGIE A UNIQUEMENT :

• Participants atteints de sous-épendymome ou d'épendymome myxopapillaire.

(B) CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS À LA STRATÉGIE B UNIQUEMENT :

• Participants atteints de tumeurs du SNC récurrentes, progressives ou réfractaires confirmées par l'examen central de pathologie et dont le diagnostic est traité dans le cadre de cette étude.
• Âge ≥ 1 an et < 25 ans au moment de l'inscription à l'étude.

• Doit respecter les restrictions de poids et de BSA suivantes :

  • Pour l'inscription aux niveaux de dose 0A, doit avoir un poids ≥ 16 kg et < 32 kg.
  • Pour l'inscription au niveau de dose 0B, doit avoir un poids ≥ 32 kg et une surface corporelle ≥ 0,55 m ^ 2.
  • Pour l'inscription au niveau de dose 1, doit avoir un poids ≥ 16 kg et une surface corporelle ≥ 0,55 m ^ 2.
  • Pour l'inscription au niveau de dose 2, doit avoir un poids ≥ 16 kg et BSA ≥ 0,63 m ^ 2
  • Pour l'inscription aux niveaux de dose 3 ou 4A, doit avoir un poids ≥ 16 kg
  • Pour l'inscription aux niveaux de dose 4B ou 5, doit avoir un poids ≥ 20 kg et ≤ 106 kg
• Le participant doit être capable d'avaler des comprimés de trametinib.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inscription à cette étude et être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les participants masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable pendant le traitement et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement.

(B) CRITÈRES D'EXCLUSION - PARTICIPANTS À LA STRATÉGIE B UNIQUEMENT : Les participants éligibles à cette étude ne doivent PAS répondre à AUCUN des critères suivants.

• Participants atteints de gliome de bas grade (LGG) ou de gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG).
• Exposition antérieure à un inhibiteur de MEK (c.-à-d. trametinib, sélumétinib).
• Participants présentant une FEVG anormale lors du dépistage, définie comme > 10 % en dessous de la limite inférieure de la normale lors du dépistage.
• Participants présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR).
• Une exposition antérieure à un inhibiteur de MEK (c'est-à-dire trametinib, sélumétinib.

(C) CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS À LA STRATÉGIE C UNIQUEMENT :

• Participants atteints d'un médulloblastome SHH récurrent, progressif ou réfractaire et présence de a ou b comme confirmé par l'examen central de pathologie de l'échantillon de tumeur : a) perte du nombre de copies de 9q b) mutation PTCH1 et dont le diagnostic est traité dans cette étude.
• Âge ≥ 10 ans et <40 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Le participant doit être squelettiquement mature tel que défini comme les femmes avec un âge osseux ≥ 15 ans (180 mois) et les hommes avec un âge osseux ≥ 17 ans (204 mois). Cela inclut les participants qui se situent à moins de 2 écarts-types de cette valeur (c'est-à-dire si SD = 11 mois sur l'âge osseux ; alors un patient de sexe masculin qui a un âge osseux de 182 mois serait éligible ; ou une patiente avec un âge osseux de 158 mois .)
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au moment de l'inscription à cette étude et être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 8 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les participants masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable pendant le traitement et pendant 8 mois après l'arrêt du traitement.

(C) CRITÈRES D'EXCLUSION - STRATÉ C :

• Exposition à un inhibiteur lissé (vismodégib, sonidégib) au cours des 6 derniers mois.