SJDAWN：St. Jude Children's Research Hospital 1 期研究评估分子驱动的双重疗法对患有复发性脑肿瘤的儿童和年轻人的影响

潜在的参与者将首先使用下面显示的筛选包含/排除进行筛选。 如果他们符合筛选阶段的要求，则将根据总体研究的纳入标准以及适用层的特定层纳入/排除标准对他们进行入组评估，所有这些均如下所示。

筛选纳入标准 - 所有参与者：

• 患有复发性、进展性或难治性脑肿瘤的参与者。
• 筛选时年龄≥ 1 岁且 < 25 岁。 例外：患有复发性、进展性或难治性髓母细胞瘤且在研究筛选时年龄≥ 1 岁且 < 40 岁的参与者有资格进行筛选。
• 参与者和/或监护人有能力理解并愿意根据机构指南签署书面知情同意书。

筛选排除标准 - 所有参与者：

• 诊断为复发性、进展性或难治性低级别胶质瘤 (LGG) 的参与者。
• 以前接触过 CDK4/6 抑制剂（palbociclib、abemaciclib 或 ribociclib）。
• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或复极化异常病史的参与者。
• 有任何 QTc 延长史的参与者（即 QTc 间期 > 450 毫秒）。

然后，将根据总体研究的纳入标准以及适用层的特定层纳入/排除标准，对符合筛选阶段要求的参与者进行入组评估，所有这些均如下所示。

纳入标准 - 总体研究 - 所有参与者：

• 可评估的疾病，定义为满足以下任何一项：

  • 患有可测量疾病的患者
  • 具有放射学上可辨别的但不可测量的病变（即 软脑膜病）
  • CSF阳性疾病患者

• 参加者必须在参加研究前至少 4 周接受最后一剂抗癌治疗（包括实验性治疗）。

  • 注意：参与者必须在任何先前的抗癌治疗期间或之后因复发性、进展性或难治性疾病而复发。

• 参加者必须在参加研究前至少 4 周接受过最后一次放射治疗。 接受姑息性放射治疗的参与者必须在研究登记前至少 2 周接受最后一次放射治疗。

  • 注意：参加者必须在任何不被认为是姑息性的放疗后复发，患有复发性、进行性或难治性疾病。 姑息性放射治疗被定义为局部小端口放疗以减轻和/或缓解症状。 （CSI、全脑放疗、大视野/端口放疗或大视野/端口多节段脊柱放疗在任何剂量下均不被视为姑息性放疗。）
• 接受皮质类固醇激素治疗的参与者必须在参加研究前至少 1 周保持稳定或递减剂量，并且没有升级计划。
• 正在接受已知的 CYP3A4/5 强诱导剂和/或强抑制剂、治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物以及具有已知 QT 间期延长风险的药物的参与者必须至少停用这些药物 7入学前几天。
• 参加者必须在参加研究前至少 7 天停用草药制剂、草药和膳食补充剂，多种维生素除外。
• 参与者必须能够吞服药物。 如果参与者有 g 管，则可以通过 g 管给药。 为了输送研究药物而放置 g 型管是不可接受的。

• 参与者的 Lansky（≤ 16 岁）或 Karnofsky（> 16 岁）评分必须至少为 50，并且研究者认为，在研究登记时的最低预期寿命至少为 6 周。

  • 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

• 参与者必须具有足够的骨髓和器官功能，定义为：

  • 测试后 7 天内 ANC ≥ 1000/mm3 无生长因子支持
  • 血小板计数 ≥ 50,000/mm^3 测试后 7 天内无需血小板输注支持
  • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL，测试后 7 天内无需输血支持
  • 肌酐清除率 ≥ 70 mL/min/1.73 m^2 或血清肌酐≤基于年龄/性别的最大血清肌酐（阈值肌酐值源自 Schwartz 公式，用于利用疾病控制和预防中心发布的儿童身长和身高数据估算 GFR 或肌酐清除率 ≥70 mL/分/1.73 米^2）。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN。 出于资格的目的，ALT 和 AST 的 ULN 为 45 U/L。
  • 总胆红素 ≤ ULN 或如果 > ULN，则直接胆红素 ≤ 1.5xULN。
• 参与者和/或监护人有能力理解并愿意根据机构指南签署书面知情同意书。

排除标准 - 总体研究 - 所有参与者：

• 接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有其他具有临床意义的医学疾病（严重感染或严重的心脏、肺、肝脏、精神疾病、胃肠道疾病或其他器官功能障碍）的参与者，研究者判断这些疾病可能会损害他们耐受或吸收方案治疗的能力或会干扰研究程序或结果。
• 正在哺乳孩子的女性参与者。
• 筛查心电图 QTc 间期 > 450 毫秒的参与者。
• 具有致病性体细胞或已知种系视网膜母细胞瘤 (RB1) 基因突变的参与者。

(A) 纳入标准 - 仅限 A 层参与者：

• 通过中央病理学审查确认患有复发性、进展性或难治性非 WNT 非 SHH (NWNS) 髓母细胞瘤或室管膜瘤的参与者。
• 入组时年龄≥ 1 岁且 < 25 岁。
• 有生育能力的女性参与者在参加本研究时必须进行阴性妊娠试验，并且愿意在整个研究期间以及停用研究药物后的 16 周内使用高效的避孕方法。
• 有生育潜力的男性参与者必须愿意在治疗期间和停止治疗后的 16 周内使用医学上可接受的避孕方式。

(A) 排除标准 - 仅限 A 层参与者：

• 患有室管膜下瘤或粘液乳头状室管膜瘤的参与者。

(B) 纳入标准 - 仅限 B 层参与者：

• 通过中央病理学审查确认患有复发性、进展性或难治性 CNS 肿瘤且其诊断正在本研究中接受治疗的参与者。
• 参加研究时年龄≥ 1 岁且 < 25 岁。

• 必须满足以下重量和 BSA 限制：

  • 对于剂量水平 0A 的注册，体重必须≥16kg 且 <32kg。
  • 对于剂量水平 0B 的注册，体重必须≥32kg 并且 BSA ≥0.55m^2。
  • 对于剂量水平 1 的注册，体重必须≥16kg 且 BSA ≥0.55m^2。
  • 对于剂量水平 2 的注册，体重必须≥16kg 且 BSA≥0.63m^2
  • 对于剂量水平 3 或 4A 的注册，体重必须≥16kg
  • 对于剂量水平 4B 或 5 的注册，体重必须≥20kg 且≤106kg
• 参与者必须能够吞服曲美替尼片剂。
• 有生育能力的女性参与者在参加本研究时必须进行阴性妊娠试验，并且愿意在整个研究期间以及停用研究药物后的 16 周内使用高效的避孕方法。
• 有生育潜力的男性参与者必须愿意在治疗期间和停止治疗后的 16 周内使用医学上可接受的避孕方式。

(B) 排除标准——仅限 B 层参与者：有资格参加本研究的参与者不得满足以下任何标准。

• 患有低级别胶质瘤 (LGG) 或弥漫性桥脑胶质瘤 (DIPG) 的参与者。
• 以前接触过 MEK 抑制剂（即 曲美替尼、司美替尼）。
• 筛查时 LVEF 异常的参与者，定义为筛查时低于正常下限 > 10%。
• 患有视网膜静脉阻塞 (RVO) 的参与者。
• 以前接触过 MEK 抑制剂（即曲美替尼、司美替尼。

(C) 纳入标准 - 仅限 C 层参与者：

• 患有复发性、进展性或难治性 SHH 髓母细胞瘤且存在 a 或 b 的参与者，经肿瘤标本的中心病理学审查证实：a) 9q 拷贝数丢失 b) PTCH1 突变，其诊断正在本研究中进行治疗。
• 参加研究时年龄≥ 10 岁且 < 40 岁。
• 参与者必须骨骼成熟，定义为骨龄≥15 岁（180 个月）的女性和骨龄≥17 岁（204 个月）的男性。 这包括在该值的 2 个标准差范围内的参与者（即，如果 SD = 11 个月的骨龄；那么骨龄为 182 个月的男性患者将符合条件；或骨龄为 158 个月的女性患者.)
• 有生育能力的女性参与者在参加本研究时必须进行阴性妊娠试验，并且愿意在整个研究期间和停用研究药物后 8 个月内使用高效避孕方法。
• 有生育潜力的男性参与者必须愿意在治疗期间和停止治疗后 8 个月内使用医学上可接受的避孕方式。

(C) 排除标准——C 层：

• 在过去 6 个月内接触平滑抑制剂（vismodegib、sonidegib）。