SJDAWN: Phase-1-Studie des St. Jude Children's Research Hospital zur Bewertung molekular gesteuerter Doublet-Therapien für Kinder und junge Erwachsene mit wiederkehrenden Hirntumoren

Potenzielle Teilnehmer werden zunächst anhand des unten gezeigten Screening-Einschlusses/-Ausschlusses überprüft. Wenn sie die Anforderungen der Screening-Phase erfüllen, werden sie für die Aufnahme auf der Grundlage der Einschlusskriterien der Gesamtstudie sowie der schichtspezifischen Einschluss-/Ausschlusskriterien für die entsprechende Schicht bewertet, die alle unten aufgeführt sind.

SCREENING EINSCHLUSSKRITERIEN – ALLE TEILNEHMER:

• Teilnehmer mit wiederkehrenden, fortschreitenden oder refraktären Hirntumoren.
• Alter ≥ 1 Jahr und < 25 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings. Ausnahme: Teilnehmer mit rezidivierendem, progressivem oder refraktärem Medulloblastom, die zum Zeitpunkt des Studien-Screenings ≥ 1 und < 40 Jahre alt sind, kommen für das Screening in Frage.
• Die Teilnehmer und/oder Erziehungsberechtigten haben die Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument gemäß den institutionellen Richtlinien zu verstehen und zu unterzeichnen.

SCREENING-AUSSCHLUSSKRITERIEN – ALLE TEILNEHMER:

• Teilnehmer mit der Diagnose eines rezidivierenden, progressiven oder refraktären Glioms niedrigen Grades (LGG).
• Frühere Exposition gegenüber einem CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Abemaciclib oder Ribociclib).
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten, unkontrollierten Herzerkrankungen und/oder Repolarisationsanomalien.
• Teilnehmer mit QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte (d. h. QTc-Intervall von > 450 ms).

Teilnehmer, die die Anforderungen der Screening-Phase erfüllen, werden dann für die Aufnahme auf der Grundlage der Einschlusskriterien der Gesamtstudie sowie der schichtspezifischen Einschluss-/Ausschlusskriterien für die entsprechende Schicht bewertet, die alle unten aufgeführt sind.

EINSCHLUSSKRITERIEN – GESAMTSTUDIE – ALLE TEILNEHMER:

• Auswertbare Krankheit, definiert als Erfüllung einer der folgenden Bedingungen:

  • Patienten mit messbarer Erkrankung
  • Patienten mit radiologisch erkennbaren, aber nicht messbaren Läsionen (z. leptomeningeale Erkrankung)
  • Patienten mit CSF-positiver Erkrankung

• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Dosis der Krebstherapie (einschließlich experimenteller) mindestens 4 Wochen vor Studieneinschreibung erhalten haben.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen einen Rückfall mit rezidivierender, fortschreitender oder refraktärer Erkrankung während oder nach einer vorherigen Krebstherapie erlitten haben.

• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Bestrahlungsfraktion mindestens 4 Wochen vor Studieneinschreibung erhalten haben. Teilnehmer, die eine Strahlentherapie zur Palliation erhalten haben, müssen ihre letzte Bestrahlungsfraktion mindestens 2 Wochen vor der Studieneinschreibung erhalten haben.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen nach einer vorherigen Strahlentherapie, die nicht als palliativ angesehen wird, einen Rückfall mit wiederkehrender, fortschreitender oder refraktärer Erkrankung erlitten haben. Palliative Strahlentherapie ist definiert als lokale Small-Port-RT zur Linderung und/oder Linderung von Symptomen. (CSI, Ganzhirn-RT, Großfeld-/Port-RT oder Großfeld-/Port-Multilevel-Wirbelsäulen-RT werden in keiner Dosis als palliativ angesehen.)
• Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, ohne Pläne für eine Eskalation.
• Teilnehmer, die bekanntermaßen starke Induktoren und/oder starke Inhibitoren von CYP3A4/5, Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden, und Arzneimittel, die ein bekanntes Risiko für eine QT-Verlängerung beinhalten, müssen diese Arzneimittel mindestens absetzen 7 Tage vor Studienbeginn.
• Die Teilnehmer müssen pflanzliche Präparate, pflanzliche Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel mit Ausnahme von Multivitaminen mindestens 7 Tage vor Studieneinschreibung absetzen.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Medikamente zu schlucken. Es ist akzeptabel, Medikamente über eine g-Sonde zu verabreichen, wenn der Teilnehmer eine g-Sonde hat. Es ist nicht akzeptabel, eine G-Sonde zum Zwecke der Abgabe von Studienmedikamenten zu platzieren.

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung einen Lansky- (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von mindestens 50 und nach Meinung des Prüfarztes eine Mindestlebenserwartung von mindestens 6 Wochen haben.

  • Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Der Teilnehmer muss über eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion verfügen, definiert als:

  • ANC ≥ 1000/mm3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach dem Test
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm^3 ohne Unterstützung einer Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Test
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL ohne Unterstützung einer Bluttransfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Test
  • Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 oder Serum-Kreatinin ≤ das maximale Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht (Kreatinin-Schwellenwerte abgeleitet von der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung der von den Centers for Disease Control and Prevention veröffentlichten Daten zu Länge und Statur von Kindern oder Kreatinin-Clearance ≥70 ml/ Minute/1,73 m^2).
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN. Für die Berechtigung beträgt die ULN von ALT und AST 45 U/L.
  • Gesamtbilirubin ≤ ULN oder wenn > ULN, dann direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Die Teilnehmer und/oder Erziehungsberechtigten haben die Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument gemäß den institutionellen Richtlinien zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – GESAMTSTUDIE – ALLE TEILNEHMER:

• Teilnehmer, die andere Untersuchungsmittel erhalten.
• Teilnehmer mit anderen klinisch signifikanten medizinischen Störungen (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber-, psychiatrische, gastrointestinale Erkrankungen oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes ihre Fähigkeit beeinträchtigen könnten, die Protokolltherapie zu tolerieren oder zu absorbieren oder die Studienverfahren beeinträchtigen würden oder Ergebnisse.
• Weibliche Teilnehmer, die ein Kind stillen.
• Teilnehmer mit einem QTc-Intervall von > 450 ms beim Screening-EKG.
• Teilnehmer mit einer pathogenen somatischen oder bekannten Keimbahn-Retinoblastom (RB1)-Genmutation.

(A) EINSCHLUSSKRITERIEN – NUR TEILNEHMER DER STRATUM A:

• Teilnehmer mit rezidivierendem, progressivem oder refraktärem Non-WNT Non-SHH (NWNS) Medulloblastom oder Ependymom, wie durch zentrale pathologische Überprüfung bestätigt.
• Alter ≥ 1 Jahr und < 25 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie und für 16 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer mit Vaterschaftspotential müssen bereit sein, während der Behandlung und für 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

(A) AUSSCHLUSSKRITERIEN – NUR TEILNEHMER DER STRATUM A:

• Teilnehmer mit Subependymom oder myxopapillärem Ependymom.

(B) EINSCHLUSSKRITERIEN – NUR TEILNEHMER DER STRATUM B:

• Teilnehmer mit wiederkehrenden, fortschreitenden oder refraktären ZNS-Tumoren, wie durch eine zentrale pathologische Überprüfung bestätigt und deren Diagnose in dieser Studie behandelt wird.
• Alter ≥ 1 Jahr und < 25 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.

• Muss die folgenden Gewichts- und BSA-Beschränkungen erfüllen:

  • Für die Registrierung auf Dosisstufen 0A muss ein Gewicht von ≥ 16 kg und < 32 kg vorliegen.
  • Für die Registrierung auf Dosisstufe 0B muss ein Gewicht von ≥ 32 kg und BSA ≥ 0,55 m^2 vorliegen.
  • Für die Registrierung auf Dosisstufe 1 muss ein Gewicht von ≥ 16 kg und eine BSA von ≥ 0,55 m^2 vorliegen.
  • Für die Registrierung auf Dosisstufe 2 muss ein Gewicht von ≥ 16 kg und eine BSA von ≥ 0,63 m^2 vorliegen
  • Für die Aufnahme in Dosisstufen 3 oder 4A muss ein Gewicht von ≥ 16 kg vorliegen
  • Für die Registrierung auf den Dosisstufen 4B oder 5 muss ein Gewicht von ≥ 20 kg und ≤ 106 kg vorliegen
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Trametinib-Tabletten zu schlucken.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie und für 16 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer mit Vaterschaftspotential müssen bereit sein, während der Behandlung und für 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

(B) AUSSCHLUSSKRITERIEN – NUR TEILNEHMER VON STRATUM B: Teilnehmer, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen KEINES der folgenden Kriterien erfüllen.

• Teilnehmer mit niedriggradigem Gliom (LGG) oder diffusem intrinsischem Pontinem Gliom (DIPG).
• Frühere Exposition gegenüber einem MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib, Selumetinib).
• Teilnehmer mit abnormaler LVEF beim Screening, definiert als > 10 % unter der Untergrenze des Normalwerts beim Screening.
• Teilnehmer mit retinalem Venenverschluss (RVO).
• Frühere Exposition gegenüber einem MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib, Selumetinib.

(C) EINSCHLUSSKRITERIEN – NUR TEILNEHMER DER STRATUM C:

• Teilnehmer mit rezidivierendem, progressivem oder refraktärem SHH-Medulloblastom und Vorhandensein von entweder a oder b, wie durch zentrale pathologische Überprüfung der Tumorprobe bestätigt: a) Kopienzahlverlust der 9q b) PTCH1-Mutation und deren Diagnose in dieser Studie behandelt wird.
• Alter ≥ 10 Jahre und < 40 Jahre zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung.
• Der Teilnehmer muss skelettreif sein, definiert als Frauen mit einem Knochenalter ≥ 15 Jahre (180 Monate) und Männer mit einem Knochenalter ≥ 17 Jahre (204 Monate). Dies schließt Teilnehmer ein, die innerhalb von 2 Standardabweichungen von diesem Wert liegen (d. h. wenn SD = 11 Monate Knochenalter; dann wäre ein männlicher Patient mit einem Knochenalter von 182 Monaten geeignet; oder eine Patientin mit einem Knochenalter von 158 Monaten). .)
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie und für 8 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer mit Vaterschaftspotential müssen bereit sein, während der Behandlung und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

(C) AUSSCHLUSSKRITERIEN – KLASSE C:

• Exposition gegenüber geglättetem Inhibitor (Vismodegib, Sonidegib) innerhalb der letzten 6 Monate.