SJDAWN: St. Jude Children's Research Hospital Fase 1-studie ter evaluatie van moleculair gestuurde doublettherapieën voor kinderen en jongvolwassenen met terugkerende hersentumoren

Potentiële deelnemers worden eerst gescreend met behulp van onderstaande screening in-/uitsluiting. Als ze voldoen aan de vereisten van de screeningfase, worden ze beoordeeld voor inschrijving op basis van de algemene inclusiecriteria van het onderzoek en de stratumspecifieke inclusie-/uitsluitingscriteria voor het toepasselijke stratum, die allemaal hieronder worden weergegeven.

SCREENING INCLUSIECRITERIA - ALLE DEELNEMERS:

• Deelnemers met recidiverende, progressieve of refractaire hersentumoren.
• Leeftijd ≥ 1 jaar en < 25 jaar ten tijde van de screening. Uitzondering: deelnemers met recidiverend, progressief of refractair medulloblastoom en ≥ 1 en < 40 jaar oud op het moment van de onderzoeksscreening komen in aanmerking voor screening.
• Deelnemers en/of voogd hebben het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

SCREENING UITSLUITINGSCRITERIA - ALLE DEELNEMERS:

• Deelnemers met een diagnose van recidiverend, progressief of refractair laaggradig glioom (LGG).
• Eerdere blootstelling aan een CDK4/6-remmer (palbociclib, abemaciclib of ribociclib).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of repolarisatieafwijkingen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van QTc-verlenging (d.w.z. QTc-interval van > 450 msec).

Deelnemers die aan de vereisten van de screeningfase voldoen, worden vervolgens geëvalueerd voor inschrijving op basis van de algemene inclusiecriteria van het onderzoek, evenals de stratumspecifieke inclusie-/uitsluitingscriteria voor het toepasselijke stratum, die allemaal hieronder worden weergegeven.

INCLUSIECRITERIA - ALGEMENE ONDERZOEK - ALLE DEELNEMERS:

• Evalueerbare ziekte, zoals gedefinieerd als het voldoen aan een van de volgende:

  • Patiënten met een meetbare ziekte
  • Patiënten met radiologisch waarneembare maar niet-meetbare laesies (d.w.z. leptomeningeale ziekte)
  • Patiënten met CSF-positieve ziekte

• Deelnemers moeten hun laatste dosis antikankertherapie (inclusief experimenteel) ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen.

  • Opmerking: deelnemers moeten een recidief hebben gehad met recidiverende, progressieve of refractaire ziekte tijdens of na een eerdere behandeling tegen kanker.

• Deelnemers moeten hun laatste fractie van straling ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad. Deelnemers die bestralingstherapie kregen voor palliatie, moeten hun laatste fractie van bestraling ten minste 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad.

  • Opmerking: deelnemers moeten een recidief hebben gehad met terugkerende, progressieve of refractaire ziekte na eerdere bestralingstherapie die niet als palliatief wordt beschouwd. Palliatieve bestralingstherapie wordt gedefinieerd als lokale kleine-poort-RT om symptomen te verlichten en/of te verzachten. (CSI, volledige hersen-RT, grote veld/poort-RT of grote veld/poort multi-level spinale RT wordt bij geen enkele dosis als palliatief beschouwd.)
• Deelnemers die corticosteroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de studie-inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben en er zijn geen plannen voor escalatie.
• Deelnemers die bekende sterke inductoren en/of sterke remmers van CYP3A4/5 krijgen, geneesmiddelen die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk door CYP3A4/5 worden gemetaboliseerd, en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een risico op QT-verlenging inhouden, moeten deze geneesmiddelen ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Deelnemers moeten stoppen met kruidenpreparaten, kruidenmedicatie en voedingssupplementen, met uitzondering van multivitaminen, ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Deelnemers moeten medicijnen kunnen slikken. Het is acceptabel om medicatie toe te dienen via een g-tube als de deelnemer een g-tube heeft. Het is niet acceptabel om een ​​g-tube te plaatsen voor het toedienen van studiemedicatie.

• Deelnemers moeten een Lansky-score (≤ 16 jaar) of Karnofsky-score (> 16 jaar) hebben van ten minste 50 en, naar de mening van de onderzoeker, een minimale levensverwachting van ten minste 6 weken op het moment van inschrijving voor het onderzoek.

  • Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• De deelnemer moet een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • ANC ≥ 1000/mm3 zonder groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na de test
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm^3 zonder ondersteuning van een bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen na de test
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL zonder ondersteuning van een bloedtransfusie binnen 7 dagen na de test
  • Creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 of serumcreatinine ≤ het maximale serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht (drempelwaarden voor creatinine afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention of creatinineklaring ≥70 ml/ min/1.73 m^2).
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN. Om in aanmerking te komen is de ULN van ALT en AST 45 U/L.
  • Totaal bilirubine ≤ ULN of indien > ULN dan direct bilirubine ≤ 1,5xULN.
• Deelnemers en/of voogd hebben het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

UITSLUITINGSCRITERIA - ALGEMENE ONDERZOEK - ALLE DEELNEMERS:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met andere klinisch significante medische aandoeningen (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever-, psychiatrische, gastro-intestinale aandoeningen of andere orgaanstoornissen) die naar het oordeel van de onderzoeker hun vermogen om protocoltherapie te verdragen of te absorberen in gevaar zouden kunnen brengen of die de onderzoeksprocedures zouden verstoren of resultaten.
• Vrouwelijke deelnemers die een kind borstvoeding geven.
• Deelnemers met een QTc-interval van > 450 msec op screening-ECG.
• Deelnemers met een pathogene somatische of bekende kiemlijn retinoblastoom (RB1) genmutatie.

(A) INSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN DEELNEMERS IN STRATUM A:

• Deelnemers met recidiverend, progressief of refractair niet-WNT niet-SHH (NWNS) medulloblastoom of ependymoom zoals bevestigd door centrale pathologiebeoordeling.
• Leeftijd ≥ 1 jaar en < 25 jaar op het moment van inschrijving.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op het moment van inschrijving voor dit onderzoek en bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 16 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling.

(A) UITSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN DEELNEMERS IN STRATUM A:

• Deelnemers met subependymoom of myxopapillair ependymoom.

(B) INSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN DEELNEMERS VAN STRATUM B:

• Deelnemers met recidiverende, progressieve of refractaire CZS-tumoren zoals bevestigd door centrale pathologiebeoordeling en van wie de diagnose in dit onderzoek wordt behandeld.
• Leeftijd ≥ 1 jaar en < 25 jaar op het moment van inschrijving voor de studie.

• Moet voldoen aan de volgende gewichts- en BSA-beperkingen:

  • Voor inschrijving op dosisniveau 0A, moet een gewicht ≥16kg en <32kg hebben.
  • Voor inschrijving op dosisniveau 0B, moet een gewicht van ≥32 kg en BSA ≥ 0,55 m^2 zijn.
  • Voor inschrijving op dosisniveau 1, moet een gewicht ≥ 16 kg en een BSA ≥ 0,55 m^2 hebben.
  • Voor inschrijving op dosisniveau 2, moet een gewicht ≥ 16 kg en BSA ≥ 0,63 m^2 hebben
  • Voor inschrijving op dosisniveau 3 of 4A, moet een gewicht ≥16kg hebben
  • Voor inschrijving op dosisniveau 4B of 5, moet een gewicht ≥ 20 kg en ≤ 106 kg hebben
• De deelnemer moet trametinib-tabletten kunnen slikken.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op het moment van inschrijving voor dit onderzoek en bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 16 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling.

(B) UITSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN DEELNEMERS VAN STRATUM B: Deelnemers die in aanmerking komen voor dit onderzoek mogen aan GEEN ENKEL van de volgende criteria voldoen.

• Deelnemers met laaggradig glioom (LGG) of diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG).
• Eerdere blootstelling aan een MEK-remmer (d.w.z. trametinib, selumetinib).
• Deelnemers met abnormale LVEF bij screening, gedefinieerd als > 10% onder de ondergrens van normaal bij screening.
• Deelnemers met retinale veneuze occlusie (RVO).
• Eerdere blootstelling aan een MEK-remmer (d.w.z. trametinib, selumetinib.

(C) INSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN DEELNEMERS VAN STRATUM C:

• Deelnemers met recidiverend, progressief of refractair SHH-medulloblastoom en aanwezigheid van a of b zoals bevestigd door centrale pathologische beoordeling van het tumorspecimen: a) kopieaantalverlies van 9q b) PTCH1-mutatie en wiens diagnose wordt behandeld in dit onderzoek.
• Leeftijd ≥ 10 jaar en <40 jaar op het moment van inschrijving voor de studie.
• De deelnemer moet een volgroeid skelet hebben, zoals gedefinieerd als vrouwen met een botleeftijd ≥ 15 jaar (180 maanden) en mannen met een botleeftijd ≥ 17 jaar (204 maanden). Dit geldt ook voor deelnemers die binnen 2 standaarddeviaties van deze waarde zijn (d.w.z. als SD = 11 maanden botleeftijd; dan komt een mannelijke patiënt met een botleeftijd van 182 maanden in aanmerking; of een vrouwelijke patiënt met een botleeftijd van 158 maanden). .)
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben op het moment van inschrijving voor dit onderzoek en bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 8 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden na het stoppen van de behandeling.

(C) UITSLUITINGSCRITERIA - STRATUM C:

• Blootstelling aan afgevlakte remmer (vismodegib, sonidegib) in de afgelopen 6 maanden.