SJDAWN: Estudio de fase 1 del St. Jude Children's Research Hospital que evalúa las terapias dobles impulsadas por moléculas para niños y adultos jóvenes con tumores cerebrales recurrentes

Los participantes potenciales serán evaluados primero mediante la inclusión/exclusión de detección que se muestra a continuación. Si cumplen con los requisitos de la fase de selección, serán evaluados para la inscripción en función de los criterios de inclusión del estudio general, así como los criterios de inclusión/exclusión específicos del estrato para el estrato aplicable, todos los cuales se muestran a continuación.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA SELECCIÓN - TODOS LOS PARTICIPANTES:

• Participantes con tumores cerebrales recurrentes, progresivos o refractarios.
• Edad ≥ 1 año y < 25 años en el momento de la selección. Excepción: Los participantes con meduloblastoma recurrente, progresivo o refractario y que tengan ≥ 1 y < 40 años de edad en el momento de la selección del estudio son elegibles para la prueba.
• Los participantes y/o el tutor tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE SELECCIÓN - TODOS LOS PARTICIPANTES:

• Participantes con un diagnóstico de glioma de bajo grado (LGG) recurrente, progresivo o refractario.
• Exposición previa a un inhibidor de CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib o ribociclib).
• Participantes con antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalías de la repolarización.
• Participantes con antecedentes de prolongación del intervalo QTc (es decir, intervalo QTc de > 450 mseg).

Los participantes que cumplan con los requisitos de la fase de selección serán evaluados para la inscripción en función de los criterios de inclusión del estudio general, así como los criterios de inclusión/exclusión específicos del estrato para el estrato aplicable, todos los cuales se muestran a continuación.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - ESTUDIO GENERAL - TODOS LOS PARTICIPANTES:

• Enfermedad evaluable, definida como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes:

  • Pacientes que tienen enfermedad medible
  • Pacientes con lesiones perceptibles radiológicamente pero no medibles (es decir, enfermedad leptomeníngea)
  • Pacientes con enfermedad LCR positiva

• Los participantes deben haber recibido su última dosis de terapia contra el cáncer (incluida la experimental) al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.

  • Nota: Los participantes deben haber recaído con enfermedad recurrente, progresiva o refractaria durante o después de cualquier terapia anticancerígena previa.

• Los participantes deben haber recibido su última fracción de radiación al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Los participantes que recibieron radioterapia paliativa deben haber recibido su última fracción de radiación al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.

  • Nota: Los participantes deben haber recaído con enfermedad recurrente, progresiva o refractaria después de cualquier radioterapia previa que no se considere paliativa. La radioterapia paliativa se define como RT de puerto pequeño local para aliviar y/o paliar los síntomas. (CSI, RT de todo el cerebro, RT de campo/puerto grande o RT espinal multinivel de campo/puerto grande no se considerarán paliativos en ninguna dosis).
• Los participantes que reciben corticosteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción en el estudio sin planes de aumento.
• Los participantes que estén recibiendo inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, medicamentos que tienen un margen terapéutico estrecho y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5, y medicamentos que conllevan un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT deben suspender estos medicamentos al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio.
• Los participantes deben suspender las preparaciones a base de hierbas, los medicamentos a base de hierbas y los suplementos dietéticos, con la excepción de las multivitaminas, al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio.
• Los participantes deben poder tragar la medicación. Es aceptable administrar medicamentos a través de una sonda gástrica si el participante tiene una sonda gástrica. No es aceptable colocar una sonda de gastrostomía con el fin de administrar la medicación del estudio.

• Los participantes deben tener una puntuación de Lansky (≤ 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de al menos 50 y, en opinión del investigador, una esperanza de vida mínima de al menos 6 semanas en el momento de la inscripción en el estudio.

  • Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• El participante debe tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos definida como:

  • ANC ≥ 1000/mm3 sin soporte de factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la prueba
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm^3 sin respaldo de una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la prueba
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL sin el apoyo de una transfusión de sangre dentro de los 7 días posteriores a la prueba
  • Depuración de creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sérica ≤ la creatinina sérica máxima basada en la edad/sexo (valores umbral de creatinina derivados de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular utilizando datos de talla y estatura infantil publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o aclaramiento de creatinina ≥70 ml/ min/1.73 m^2).
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN. Para efectos de elegibilidad el ULN de ALT y AST es 45 U/L.
  • Bilirrubina total ≤ LSN o si > LSN entonces bilirrubina directa ≤ 1,5xLSN.
• Los participantes y/o el tutor tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - ESTUDIO GENERAL - TODOS LOS PARTICIPANTES:

• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Participantes con otros trastornos médicos clínicamente significativos (infecciones graves o enfermedades cardíacas, pulmonares, hepáticas, psiquiátricas, gastrointestinales u otras disfunciones orgánicas significativas) que, a juicio del investigador, podrían comprometer su capacidad para tolerar o absorber la terapia del protocolo o interferir con los procedimientos del estudio. o resultados.
• Mujeres participantes que están amamantando a un niño.
• Participantes con un intervalo QTc de > 450 mseg en el ECG de detección.
• Participantes con una mutación del gen del retinoblastoma (RB1) de línea germinal somática patógena o conocida.

(A) CRITERIOS DE INCLUSIÓN - PARTICIPANTES DEL ESTRATO A SOLAMENTE:

• Participantes con meduloblastoma o ependimoma no WNT no SHH (NWNS) recurrente, progresivo o refractario según lo confirmado a través de la revisión patológica central.
• Edad ≥ 1 año y < 25 años en el momento de la inscripción.
• Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción en este estudio y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Los participantes masculinos en edad de engendrar niños deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

(A) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - PARTICIPANTES DEL ESTRATO A SOLAMENTE:

• Participantes con subependimoma o ependimoma mixopapilar.

(B) CRITERIOS DE INCLUSIÓN - SÓLO PARTICIPANTES DEL ESTRATO B:

• Participantes con tumores del SNC recurrentes, progresivos o refractarios según lo confirmado a través de la revisión patológica central y cuyo diagnóstico se esté tratando en este estudio.
• Edad ≥ 1 año y < 25 años en el momento de la inscripción en el estudio.

• Debe cumplir con las siguientes restricciones de peso y BSA:

  • Para la inscripción en los niveles de dosis 0A, debe tener un peso ≥16 kg y <32 kg.
  • Para inscribirse en el nivel de dosis 0B, debe tener un peso de ≥32 kg y BSA ≥ 0,55 m^2.
  • Para inscribirse en el nivel de dosis 1, debe tener un peso ≥16 kg y un BSA ≥0,55 m^2.
  • Para inscribirse en el nivel de dosis 2, debe tener un peso ≥ 16 kg y BSA ≥ 0,63 m ^ 2
  • Para inscribirse en los niveles de dosis 3 o 4A, debe tener un peso ≥16 kg
  • Para inscribirse en los niveles de dosis 4B o 5, debe tener un peso ≥20 kg y ≤106 kg
• El participante debe poder tragar tabletas de trametinib.
• Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción en este estudio y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Los participantes masculinos en edad de engendrar niños deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

(B) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - PARTICIPANTES DEL ESTRATO B ÚNICAMENTE: Los participantes elegibles para este estudio NO deben cumplir NINGUNO de los siguientes criterios.

• Participantes con glioma de bajo grado (LGG) o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).
• Exposición previa a un inhibidor de MEK (es decir, trametinib, selumetinib).
• Participantes con FEVI anormal en el cribado, definida como > 10 % por debajo del límite inferior normal en el cribado.
• Participantes con oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Exposición previa a un inhibidor de MEK (es decir, trametinib, selumetinib.

(C) CRITERIOS DE INCLUSIÓN - PARTICIPANTES DEL ESTRATO C SOLAMENTE:

• Participantes con meduloblastoma SHH recurrente, progresivo o refractario y presencia de a o b según lo confirmado por la revisión patológica central de la muestra del tumor: a) pérdida del número de copias de 9q b) mutación de PTCH1 y cuyo diagnóstico se trata en este estudio.
• Edad ≥ 10 años y < 40 años en el momento de la inscripción en el estudio.
• El participante debe tener un esqueleto maduro definido como mujeres con una edad ósea ≥ 15 años (180 meses) y hombres con una edad ósea ≥ 17 años (204 meses). Esto incluye participantes que están dentro de 2 desviaciones estándar de este valor (es decir, si SD = 11 meses en la edad ósea; entonces sería elegible un paciente masculino que tenga una edad ósea de 182 meses, o una paciente femenina con una edad ósea de 158 meses .)
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción en este estudio y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante los 8 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Los participantes masculinos en edad de engendrar un hijo deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el tratamiento y durante los 8 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

(C) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - ESTRATO C:

• Exposición al inhibidor suavizado (vismodegib, sonidegib) en los últimos 6 meses.