SJDAWN: studio di fase 1 del St. Jude Children's Research Hospital che valuta le terapie doppiette guidate dalla molecola per bambini e giovani adulti con tumori cerebrali ricorrenti

I potenziali partecipanti verranno prima selezionati utilizzando l'inclusione/esclusione dello screening mostrata di seguito. Se soddisfano i requisiti della fase di screening, verranno quindi valutati per l'arruolamento in base ai criteri di inclusione dello studio generale e ai criteri di inclusione/esclusione specifici dello strato per lo strato applicabile, tutti indicati di seguito.

CRITERI DI INCLUSIONE DELLA SCREENING - TUTTI I PARTECIPANTI:

• - Partecipanti con tumori cerebrali ricorrenti, progressivi o refrattari.
• Età ≥ 1 anno e < 25 anni al momento dello screening. Eccezione: i partecipanti con medulloblastoma ricorrente, progressivo o refrattario e di età ≥ 1 e <40 anni al momento dello screening dello studio sono idonei per lo screening.
• I partecipanti e/o il tutore hanno la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

CRITERI DI ESCLUSIONE DALLO SCREENING - TUTTI I PARTECIPANTI:

• - Partecipanti con diagnosi di glioma di basso grado (LGG) ricorrente, progressivo o refrattario.
• Precedente esposizione a un inibitore CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib o ribociclib).
• - Partecipanti con una storia di cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e / o anomalie della ripolarizzazione.
• I partecipanti con una storia di prolungamento dell'intervallo QTc (ad es. intervallo QTc > 450 msec).

I partecipanti che soddisfano i requisiti della fase di screening verranno quindi valutati per l'arruolamento in base ai criteri di inclusione dello studio generale e ai criteri di inclusione/esclusione specifici dello strato per lo strato applicabile, tutti riportati di seguito.

CRITERI DI INCLUSIONE - STUDIO COMPLESSIVO - TUTTI I PARTECIPANTI:

• Malattia valutabile, definita come rispondente a uno dei seguenti requisiti:

  • Pazienti con malattia misurabile
  • Pazienti con lesioni radiologicamente distinguibili ma non misurabili (es. malattia leptomeningea)
  • Pazienti con malattia CSF positiva

• I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale (inclusa quella sperimentale) almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

  • Nota: i partecipanti devono aver avuto una recidiva con malattia ricorrente, progressiva o refrattaria durante o dopo qualsiasi precedente terapia antitumorale.

• I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di radiazioni almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. I partecipanti che hanno ricevuto radioterapia per la palliazione devono aver avuto l'ultima frazione di radiazioni almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

  • Nota: i partecipanti devono aver avuto una recidiva con malattia ricorrente, progressiva o refrattaria dopo qualsiasi precedente radioterapia che non sia considerata palliativa. La radioterapia palliativa è definita come RT locale del piccolo porto per alleviare e/o attenuare i sintomi. (CSI, RT cervello intero, RT campo/porta di grandi dimensioni o RT spinale multilivello campo/porta di grandi dimensioni non saranno considerate palliative a nessuna dose.)
• I partecipanti che stanno ricevendo corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio senza piani per l'escalation.
• I partecipanti che stanno ricevendo forti induttori noti e/o forti inibitori del CYP3A4/5, farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5 e farmaci che comportano un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT devono interrompere questi farmaci almeno 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
• I partecipanti devono interrompere i preparati a base di erbe, i farmaci a base di erbe e gli integratori alimentari, ad eccezione dei multivitaminici, almeno 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire i farmaci. È accettabile somministrare farmaci tramite un tubo g se il partecipante ha un tubo g. Non è accettabile posizionare un tubo g allo scopo di somministrare il farmaco in studio.

• I partecipanti devono avere un punteggio Lansky (≤ 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) di almeno 50 e, a parere dello sperimentatore, un'aspettativa di vita minima di almeno 6 settimane al momento dell'arruolamento nello studio.

  • Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• Il partecipante deve avere un midollo osseo e una funzione organica adeguati definiti come:

  • ANC ≥ 1000/mm3 senza supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dal test
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm^3 senza il supporto di una trasfusione piastrinica entro 7 giorni dal test
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL senza il supporto di una trasfusione di sangue entro 7 giorni dal test
  • Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sierica ≤ la creatinina sierica massima basata su età/sesso (valori soglia di creatinina derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare la velocità di filtrazione glomerulare GFR utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura dei bambini pubblicati dai Centers for Disease Control and Prevention o clearance della creatinina ≥70 mL/ min/1.73 m^2).
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN. Ai fini dell'idoneità l'ULN di ALT e AST è di 45 U/L.
  • Bilirubina totale ≤ ULN o se > ULN allora bilirubina diretta ≤ 1,5xULN.
• I partecipanti e/o il tutore hanno la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

CRITERI DI ESCLUSIONE - STUDIO COMPLESSIVO - TUTTI I PARTECIPANTI:

• - Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con altri disturbi medici clinicamente significativi (infezioni gravi o significative malattie cardiache, polmonari, epatiche, psichiatriche, gastrointestinali o altre disfunzioni d'organo) che a giudizio dello sperimentatore potrebbero compromettere la loro capacità di tollerare o assorbire la terapia del protocollo o interferire con le procedure dello studio o risultati.
• Partecipanti di sesso femminile che allattano un bambino.
• - Partecipanti con intervallo QTc > 450 msec all'ECG di screening.
• - Partecipanti con una mutazione genetica somatica patogena o nota del retinoblastoma germinale (RB1).

(A) CRITERI DI INCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI STRATO A:

• - Partecipanti con medulloblastoma o ependimoma non WNT non SHH (NWNS) ricorrente, progressivo o refrattario come confermato dalla revisione patologica centrale.
• Età ≥ 1 anno e < 25 anni al momento dell'iscrizione.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento in questo studio ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile in grado di generare figli devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

(A) CRITERI DI ESCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI STRATO A:

• Partecipanti con subependimoma o ependimoma mixopapillare.

(B) CRITERI DI INCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI STRATO B:

• - Partecipanti con tumori del SNC ricorrenti, progressivi o refrattari come confermato dalla revisione patologica centrale e la cui diagnosi viene trattata in questo studio.
• Età ≥ 1 anno e <25 anni al momento dell'iscrizione allo studio.

• Deve soddisfare le seguenti restrizioni di peso e BSA:

  • Per l'iscrizione ai livelli di dose 0A, deve avere un peso ≥16kg e <32kg.
  • Per l'iscrizione al livello di dose 0B, deve avere un peso ≥32 kg e una BSA ≥ 0,55 m^2.
  • Per l'arruolamento al livello di dose 1, deve avere un peso ≥16 kg e una BSA ≥0,55 m^2.
  • Per l'arruolamento al livello di dose 2, deve avere un peso ≥16 kg e una BSA≥ 0,63 m^2
  • Per l'iscrizione ai livelli di dose 3 o 4A, deve avere un peso ≥16 kg
  • Per l'iscrizione ai livelli di dose 4B o 5, deve avere un peso ≥20kg e ≤106kg
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire le compresse di trametinib.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento in questo studio ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile in grado di generare figli devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

(B) CRITERI DI ESCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI STRATO B: I partecipanti idonei per questo studio NON devono soddisfare NESSUNO dei seguenti criteri.

• - Partecipanti con glioma di basso grado (LGG) o glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG).
• Precedente esposizione a un inibitore MEK (es. trametinib, selumetinib).
• - Partecipanti con LVEF anormale allo screening, definito come> 10% al di sotto del limite inferiore del normale allo screening.
• Partecipanti con occlusione della vena retinica (RVO).
• Precedente esposizione a un inibitore MEK (ad es. trametinib, selumetinib.

(C) CRITERI DI INCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI STRATO C:

• - Partecipanti con medulloblastoma SHH ricorrente, progressivo o refrattario e presenza di a o b come confermato dalla revisione patologica centrale del campione tumorale: a) perdita del numero di copie di 9q b) mutazione PTCH1 e la cui diagnosi è trattata in questo studio.
• Età ≥ 10 anni e <40 anni al momento dell'iscrizione allo studio.
• Il partecipante deve essere scheletricamente maturo come definito come femmine con un'età ossea ≥ 15 anni (180 mesi) e maschi con un'età ossea ≥ 17 anni (204 mesi). Ciò include i partecipanti che si trovano entro 2 deviazioni standard da questo valore (ovvero se SD = 11 mesi sull'età ossea; quindi un paziente maschio con un'età ossea di 182 mesi sarebbe idoneo; o una paziente donna con un'età ossea di 158 mesi .)
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento in questo studio ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 8 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile in grado di generare figli devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico durante il trattamento e per 8 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

(C) CRITERI DI ESCLUSIONE - STRATO C:

• Esposizione a inibitore levigato (vismodegib, sonidegib) negli ultimi 6 mesi.