SJDAWN: Исследование фазы 1 Детской исследовательской больницы Св. Иуды по оценке молекулярно-управляемой дублетной терапии для детей и молодых людей с рецидивирующими опухолями головного мозга

Потенциальные участники сначала будут проверены с использованием включения/исключения проверки, показанного ниже. Если они соответствуют требованиям этапа скрининга, они затем будут оцениваться для зачисления на основе общих критериев включения в исследование, а также критериев включения/исключения для конкретной страты для соответствующей страты, все из которых показаны ниже.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ЭКРАНИРОВАНИЕ - ВСЕ УЧАСТНИКИ:

• Участники с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными опухолями головного мозга.
• Возраст ≥ 1 года и < 25 лет на момент скрининга. Исключение: участники с рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной медуллобластомой, возраст которых на момент скрининга в исследовании составляет ≥ 1 года и < 40 лет, имеют право на скрининг.
• Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ИЗ ПОКАЗА - ВСЕ УЧАСТНИКИ:

• Участники с диагнозом рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности (LGG).
• Предшествующее воздействие ингибитора CDK4/6 (палбоциклиб, абемациклиб или рибоциклиб).
• Участники с клинически значимыми, неконтролируемыми заболеваниями сердца и/или нарушениями реполяризации в анамнезе.
• Участники с любой историей удлинения интервала QTc (т.е. интервал QTc > 450 мс).

Затем участники, отвечающие требованиям этапа скрининга, будут оцениваться для зачисления на основе общих критериев включения в исследование, а также критериев включения/исключения для конкретной страты для соответствующей страты, все из которых показаны ниже.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ОБЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ - ВСЕ УЧАСТНИКИ:

• Поддающееся оценке заболевание, определяемое как отвечающее любому из следующего:

  • Пациенты с измеримым заболеванием
  • Пациенты с рентгенологически различимыми, но не поддающимися измерению поражениями (т. лептоменингеальная болезнь)
  • Пациенты с СМЖ-позитивным заболеванием

• Участники должны были получить последнюю дозу противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

  • Примечание. У участников должен быть рецидив рецидивирующего, прогрессирующего или рефрактерного заболевания во время или после какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии.

• Участники должны были пройти последнюю фракцию радиации не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Участники, получившие лучевую терапию для паллиативного лечения, должны были пройти последнюю фракцию облучения не менее чем за 2 недели до включения в исследование.

  • Примечание. У участников должен быть рецидив рецидивирующего, прогрессирующего или рефрактерного заболевания после любой предшествующей лучевой терапии, которая не считается паллиативной. Паллиативная лучевая терапия определяется как локальная лучевая терапия с малым портом для облегчения и/или паллиативного лечения симптомов. (CSI, ЛТ всего мозга, ЛТ большого поля/порта или многоуровневая ЛТ большого поля/порта спинного мозга не будут считаться паллиативными ни при каких дозах.)
• Участники, получающие кортикостероиды, должны находиться на стабильной или снижающейся дозе в течение как минимум 1 недели до включения в исследование без планов по эскалации.
• Участники, которые получают известные сильные индукторы и/или сильные ингибиторы CYP3A4/5, препараты с узким терапевтическим диапазоном и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5, а также препараты, которые несут известный риск удлинения интервала QT, должны прекратить прием этих препаратов как минимум через 7 дней до начала обучения.
• Участники должны прекратить прием растительных препаратов, растительных лекарств и пищевых добавок, за исключением поливитаминов, по крайней мере, за 7 дней до включения в исследование.
• Участники должны иметь возможность проглотить лекарство. Допустимо вводить лекарство через желудочно-кишечный тракт, если у участника есть гастроэнтерологический зонд. Недопустимо размещать желудочно-кишечный тракт с целью введения исследуемого препарата.

• Участники должны иметь не менее 50 баллов по шкале Лански (≤ 16 лет) или Карновского (> 16 лет) и, по мнению исследователя, минимальную ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель на момент включения в исследование.

  • Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Участник должен иметь адекватную функцию костного мозга и органов, определяемую как:

  • ANC ≥ 1000/мм3 без поддержки фактора роста в течение 7 дней после теста
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм^3 без переливания тромбоцитов в течение 7 дней после теста
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл без поддержки переливания крови в течение 7 дней после теста
  • Клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинин сыворотки ≤ максимального креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола (пороговые значения креатинина, полученные по формуле Шварца для оценки СКФ с использованием данных о росте и росте ребенка, опубликованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний, или клиренс креатинина ≥70 мл/ мин/1,73 м^2).
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН. Для целей приемлемости ВГН АЛТ и АСТ составляет 45 ЕД/л.
  • Общий билирубин ≤ ВГН или, если > ВГН, то прямой билирубин ≤ 1,5xВГН.
• Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ОБЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ - ВСЕ УЧАСТНИКИ:

• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с другими клинически значимыми заболеваниями (серьезные инфекции или значительные сердечные, легочные, печеночные, психические, желудочно-кишечные заболевания или дисфункция других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу их способность переносить или поглощать протокольную терапию или мешать процедурам исследования. или результаты.
• Женщины-участницы, кормящие ребенка грудью.
• Участники с интервалом QTc> 450 мс на скрининговой ЭКГ.
• Участники с патогенной соматической или известной мутацией гена зародышевой ретинобластомы (RB1).

(A) КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ УРОВНЯ А:

• Участники с рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной медуллобластомой или эпендимомой, не относящейся к WNT, не относящейся к SHH (NWNS), что подтверждено в результате обзора центральной патологии.
• Возраст ≥ 1 года и < 25 лет на момент регистрации.
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на момент включения в это исследование и быть готовыми использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
• Участники мужского пола с потенциальным отцовством должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контрацепции во время лечения и в течение 16 недель после прекращения лечения.

(A) КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ УРОВНЯ А:

• Участники с субэпендимомой или миксопапиллярной эпендимомой.

(B) КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ УРОВНЯ B:

• Участники с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными опухолями ЦНС, подтвержденными в ходе центрального патологоанатомического обзора, и чей диагноз лечится в этом исследовании.
• Возраст ≥ 1 года и < 25 лет на момент включения в исследование.

• Должен соответствовать следующим ограничениям по весу и BSA:

  • Для зачисления на уровни дозы 0A необходимо иметь вес ≥16 кг и <32 кг.
  • Для регистрации на уровне дозы 0B необходимо иметь вес ≥32 кг и BSA ≥ 0,55 м^2.
  • Для зачисления на уровень дозы 1 необходимо иметь вес ≥16 кг и BSA ≥0,55 м^2.
  • Для зачисления на уровень дозы 2 необходимо иметь вес ≥16 кг и BSA≥ 0,63 м^2.
  • Для зачисления на уровни дозы 3 или 4А необходимо иметь вес ≥16 кг.
  • Для зачисления на уровни доз 4B или 5 необходимо иметь вес ≥20 кг и ≤106 кг.
• Участник должен быть в состоянии проглотить таблетки траметиниба.
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на момент включения в это исследование и быть готовыми использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
• Участники мужского пола с потенциальным отцовством должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контрацепции во время лечения и в течение 16 недель после прекращения лечения.

(B) КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ТОЛЬКО УЧАСТНИКИ STRATUM B: Участники, имеющие право на участие в этом исследовании, НЕ должны соответствовать НИ ОДНОМУ из следующих критериев.

• Участники с глиомой низкой степени (LGG) или диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).
• Предыдущее воздействие ингибитора МЕК (т.е. траметиниб, селуметиниб).
• Участники с аномальной ФВ ЛЖ при скрининге, определяемом как > 10% ниже нижнего предела нормы при скрининге.
• Участники с окклюзией вен сетчатки (ОКВ).
• Предшествующее воздействие ингибитора МЕК (например, траметиниба, селуметиниба.

(C) КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ УРОВНЯ C:

• Участники с рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной медуллобластомой SHH и наличием a или b, что подтверждается центральным патологическим обзором образца опухоли: а) потеря числа копий 9q b) мутация PTCH1 и чей диагноз лечится в этом исследовании.
• Возраст ≥ 10 лет и <40 лет на момент включения в исследование.
• Участник должен иметь зрелый скелет, определяемый как женщины с костным возрастом ≥ 15 лет (180 месяцев) и мужчины с костным возрастом ≥ 17 лет (204 месяца). Это включает участников, которые находятся в пределах 2 стандартных отклонений от этого значения (т. е. если SD = 11 месяцев по костному возрасту, тогда подходит пациент мужского пола с костным возрастом 182 месяца или пациент женского пола с костным возрастом 158 месяцев). .)
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на момент включения в это исследование и быть готовыми использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Участники мужского пола с потенциальным отцовством должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контрацепции во время лечения и в течение 8 месяцев после прекращения лечения.

(C) КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ – СТРАТ C:

• Воздействие сглаженного ингибитора (висмодегиб, сонидегиб) в течение последних 6 месяцев.