SJDAWN: Badania Fazy 1 Szpitala Dziecięcego St. Jude oceniające terapie dubletowe oparte na molekułach dla dzieci i młodych dorosłych z nawracającymi guzami mózgu

Potencjalni uczestnicy zostaną najpierw przebadani przy użyciu włączenia/wykluczenia pokazanego poniżej. Jeśli spełnią wymagania fazy przesiewowej, zostaną następnie ocenieni pod kątem włączenia na podstawie ogólnych kryteriów włączenia do badania, jak również kryteriów włączenia/wyłączenia specyficznych dla warstwy dla odpowiedniej warstwy, z których wszystkie przedstawiono poniżej.

KRYTERIA WŁĄCZENIA DO PRZESIEWU - WSZYSCY UCZESTNICY:

• Uczestnicy z nawracającymi, postępującymi lub opornymi guzami mózgu.
• Wiek ≥ 1 rok i < 25 lat w momencie badania przesiewowego. Wyjątek: Uczestnicy z nawracającym, postępującym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym w wieku ≥ 1 i < 40 lat w momencie badania przesiewowego kwalifikują się do badania przesiewowego.
• Uczestnicy i/lub opiekunowie są w stanie zrozumieć i są gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

KRYTERIA WYKLUCZENIA Z KRYTERIÓW PRZESIEWOWYCH – WSZYSCY UCZESTNICY:

• Uczestnicy z rozpoznaniem nawrotowego, progresywnego lub opornego na leczenie glejaka niskiego stopnia (LGG).
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor CDK4/6 (palbocyklib, abemacyklib lub rybocyklib).
• Uczestnicy z historią klinicznie istotnych, niekontrolowanych chorób serca i/lub nieprawidłowościami repolaryzacji.
• Uczestnicy z jakąkolwiek historią wydłużenia odstępu QTc (tj. odstęp QTc > 450 ms).

Uczestnicy, którzy spełnią wymagania fazy przesiewowej, zostaną następnie poddani ocenie pod kątem rejestracji na podstawie ogólnych kryteriów włączenia do badania, jak również kryteriów włączenia/wykluczenia poszczególnych warstw dla odpowiedniej warstwy, z których wszystkie przedstawiono poniżej.

KRYTERIA WŁĄCZENIA – BADANIE OGÓLNE – WSZYSCY UCZESTNICY:

• Choroba podlegająca ocenie, zdefiniowana jako spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Pacjenci z mierzalną chorobą
  • Pacjenci z widocznymi radiologicznie, ale niemierzalnymi zmianami (tj. choroba opon mózgowo-rdzeniowych)
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem CSF

• Uczestnicy muszą otrzymać ostatnią dawkę terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

  • Uwaga: Uczestnicy muszą mieć nawrót choroby nawracającej, postępującej lub opornej na jakąkolwiek wcześniejszą terapię przeciwnowotworową lub po jej zakończeniu.

• Uczestnicy musieli przejść ostatnią frakcję promieniowania co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię w celu leczenia paliatywnego, musieli przejść ostatnią frakcję promieniowania co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

  • Uwaga: Uczestnicy muszą mieć nawrót choroby z nawracającą, postępującą lub oporną na leczenie chorobą po jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii, która nie jest uważana za paliatywną. Radioterapię paliatywną definiuje się jako miejscową radioterapię małym portem w celu złagodzenia i/lub złagodzenia objawów. (CSI, RT całego mózgu, RT dużego pola/portu lub wielopoziomowa RT rdzenia kręgowego dużego pola/portu nie będą uważane za paliatywne w żadnej dawce).
• Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania bez planów zwiększania dawki.
• Uczestnicy, którzy otrzymują znane silne induktory i/lub silne inhibitory CYP3A4/5, leki o wąskim indeksie terapeutycznym i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5 oraz leki, które niosą ze sobą znane ryzyko wydłużenia odstępu QT, muszą odstawić te leki co najmniej 7 dni przed zapisem na studia.
• Uczestnicy muszą odstawić preparaty ziołowe, leki ziołowe i suplementy diety, z wyjątkiem multiwitamin, co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać lekarstwa. Dopuszczalne jest podawanie leków przez rurkę G, jeśli uczestnik posiada rurkę G. Niedopuszczalne jest umieszczanie zgłębnika G w celu podania badanego leku.

• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 50 punktów w skali Lansky'ego (≤ 16 lat) lub Karnofsky'ego (> 16 lat) oraz, w opinii badacza, minimalną oczekiwaną długość życia wynoszącą co najmniej 6 tygodni w momencie włączenia do badania.

  • Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów określoną jako:

  • ANC ≥ 1000/mm3 bez wsparcia czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od testu
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3 bez wspomagania transfuzją płytek krwi w ciągu 7 dni od testu
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl bez wspomagania transfuzją krwi w ciągu 7 dni od testu
  • Klirens kreatyniny ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 lub kreatynina w surowicy ≤ maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci (wartości progowe kreatyniny wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania GFR na podstawie danych dotyczących wzrostu i wzrostu dziecka opublikowanych przez Centrum Kontroli i Prewencji Chorób lub klirens kreatyniny ≥70 ml/ min/1,73 m^2).
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN. Dla celów kwalifikowalności GGN dla ALT i AST wynosi 45 U/l.
  • Bilirubina całkowita ≤ GGN lub jeśli > GGN, to bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN.
• Uczestnicy i/lub opiekunowie są w stanie zrozumieć i są gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

KRYTERIA WYKLUCZENIA – BADANIE OGÓLNE – WSZYSCY UCZESTNICY:

• Uczestnicy przyjmujący innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z innymi klinicznie istotnymi zaburzeniami medycznymi (poważne infekcje lub istotne choroby serca, płuc, wątroby, psychiatryczne, choroby przewodu pokarmowego lub inne dysfunkcje narządów), które w ocenie badacza mogą zagrozić ich zdolności do tolerowania lub wchłaniania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać procedury badania lub wyniki.
• Uczestniczki karmiące piersią dziecko.
• Uczestnicy z odstępem QTc > 450 ms w badaniu przesiewowym EKG.
• Uczestnicy z patogenną somatyczną lub znaną mutacją genu glejaka siatkówki (RB1).

(A) KRYTERIA WŁĄCZENIA – TYLKO UCZESTNICY WARSTWY A:

• Uczestnicy z nawracającym, postępującym lub opornym na leczenie rdzeniakiem lub wyściółczakiem bez WNT i bez SHH (NWNS), co potwierdzono w centralnym przeglądzie patologicznym.
• Wiek ≥ 1 rok i < 25 lat w momencie rejestracji.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do tego badania i być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 16 tygodni po odstawieniu badanego leku.
• Mężczyźni, którzy mogą zostać ojcami, muszą wyrażać wolę stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia.

(A) KRYTERIA WYKLUCZENIA – TYLKO UCZESTNICY STRATUM A:

• Uczestnicy z podwyściółczakiem lub wyściółczakiem śluzakowo-brodawkowym.

(B) KRYTERIA WŁĄCZENIA – TYLKO UCZESTNICY STRATUM B:

• Uczestnicy z nawracającymi, postępującymi lub opornymi guzami OUN, potwierdzonymi w centralnym przeglądzie patologicznym, których diagnoza jest leczona w tym badaniu.
• Wiek ≥ 1 rok i < 25 lat w chwili włączenia do badania.

• Musi spełniać następujące ograniczenia dotyczące wagi i BSA:

  • Aby zarejestrować się na poziomach dawek 0A, musi mieć wagę ≥16kg i <32kg.
  • Aby zostać przyjętym na poziom dawki 0B, osoba musi ważyć ≥32kg i BSA ≥0,55m^2.
  • Aby zostać włączonym do poziomu dawki 1, osoba musi ważyć ≥16 kg i BSA ≥0,55 m^2.
  • Aby zostać włączonym do poziomu dawki 2, osoba musi ważyć ≥16 kg i BSA ≥ 0,63 m^2
  • Aby zarejestrować się na poziomach dawek 3 lub 4A, musi mieć wagę ≥16 kg
  • Aby zarejestrować się na poziomach dawek 4B lub 5, musi mieć wagę ≥20 kg i ≤106 kg
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki trametynibu.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do tego badania i być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 16 tygodni po odstawieniu badanego leku.
• Mężczyźni, którzy mogą zostać ojcami, muszą wyrażać wolę stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia.

(B) KRYTERIA WYKLUCZENIA – TYLKO UCZESTNICY STRATUM B: Uczestnicy kwalifikujący się do tego badania NIE mogą spełniać ŻADNYCH z poniższych kryteriów.

• Uczestnicy z glejakiem niskiego stopnia (LGG) lub rozlanym wewnętrznym glejakiem mostka (DIPG).
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor MEK (tj. trametynib, selumetynib).
• Uczestnicy z nieprawidłową wartością LVEF w badaniu przesiewowym, zdefiniowaną jako > 10% poniżej dolnej granicy normy w badaniu przesiewowym.
• Uczestnicy z zakrzepem żyły siatkówki (RVO).
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor MEK (tj. trametynib, selumetynib.

(C) KRYTERIA WŁĄCZENIA – TYLKO UCZESTNICY STRATUM C:

• Uczestnicy z nawracającym, postępującym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym SHH i obecnością a lub b potwierdzoną przez centralny przegląd histopatologiczny próbki guza: a) utrata liczby kopii 9q b) mutacja PTCH1, u których diagnoza jest leczona w tym badaniu.
• Wiek ≥ 10 lat i <40 lat w momencie włączenia do badania.
• Uczestnik musi być dojrzały szkieletowo, co definiuje się jako wiek kostny kobiet ≥ 15 lat (180 miesięcy) i mężczyzn w wieku kostnym ≥ 17 lat (204 miesiące). Obejmuje to uczestników mieszczących się w zakresie 2 odchyleń standardowych od tej wartości (tj. jeśli SD = 11 miesięcy w odniesieniu do wieku kostnego; wtedy kwalifikuje się pacjent płci męskiej, którego wiek kostny wynosi 182 miesiące; lub pacjentka w wieku kostnym 158 miesięcy .)
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do tego badania i być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 miesięcy po odstawieniu badanego leku.
• Mężczyźni, którzy mogą zostać ojcami, muszą wyrażać wolę stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

(C) KRYTERIA WYKLUCZENIA – GRUPA C:

• Ekspozycja na wygładzony inhibitor (vismodegib, sonidegib) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.