SJDAWN: St. Jude Children's Research Hospital Fase 1-studie som evaluerer molekylært drevne dublettterapier for barn og unge voksne med tilbakevendende hjernesvulster

Potensielle deltakere vil først bli screenet ved å bruke screeningen inkludering/ekskludering vist nedenfor. Dersom de oppfyller kravene i screeningfasen, vil de deretter bli evaluert for påmelding basert på den overordnede studiens inklusjonskriterier samt de stratumspesifikke inklusjons-/eksklusjonskriteriene for gjeldende stratum, som alle er vist nedenfor.

SCREENING INKLUDERINGSKRITERIER – ALLE DELTAKERE:

• Deltakere med tilbakevendende, progressive eller refraktære hjernesvulster.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år på tidspunktet for screening. Unntak: Deltakere med tilbakevendende, progressiv eller refraktær medulloblastom og er ≥ 1 og < 40 år på tidspunktet for studiescreening er kvalifisert for screening.
• Deltakere og/eller foresatte har evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.

SCREENING EXCLUSION CRITERIA – ALLE DELTAKERE:

• Deltakere med en diagnose av tilbakevendende, progressiv eller refraktær lavgradig gliom (LGG).
• Tidligere eksponering for en CDK4/6-hemmer (palbociclib, abemaciclib eller ribociclib).
• Deltakere med en historie med klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller repolarisasjonsavvik.
• Deltakere med noen historie med QTc-forlengelse (dvs. QTc-intervall på > 450 msek).

Deltakere som oppfyller kravene til screeningfasen vil deretter bli evaluert for påmelding basert på den samlede studiens inklusjonskriterier samt de stratumspesifikke inklusjons-/eksklusjonskriteriene for det aktuelle stratumet, som alle er vist nedenfor.

INKLUSJONSKRITERIER - SAMLET STUDIE - ALLE DELTAKERE:

• Evaluerbar sykdom, som definert som å møte noen av følgende:

  • Pasienter som har målbar sykdom
  • Pasienter med radiologisk merkbare, men ikke-målbare lesjoner (dvs. leptomeningeal sykdom)
  • Pasienter med CSF-positiv sykdom

• Deltakerne må ha mottatt sin siste dose kreftbehandling (inkludert eksperimentell) minst 4 uker før studieregistrering.

  • Merk: Deltakerne må ha tilbakefall med tilbakevendende, progressiv eller refraktær sykdom på eller etter tidligere kreftbehandling.

• Deltakerne må ha hatt sin siste brøkdel av stråling minst 4 uker før studieopptaket. Deltakere som mottok strålebehandling for palliasjon må ha hatt sin siste fraksjon av stråling minst 2 uker før studieopptak.

  • Merk: Deltakerne må ha tilbakefall med tilbakevendende, progressiv eller refraktær sykdom etter tidligere strålebehandling som ikke anses som palliativ. Palliativ strålebehandling er definert som lokal liten port RT for å lindre og/eller lindre symptomer. (CSI, helhjerne RT, stort felt/port RT eller stort felt/port multilevel spinal RT vil ikke betraktes som palliativ i noen dose.)
• Deltakere som får kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før studieregistrering uten planer om opptrapping.
• Deltakere som får kjente sterke induktorer og/eller sterke hemmere av CYP3A4/5, legemidler som har et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5, og medisiner som har en kjent risiko for QT-forlengelse, må seponere disse legemidlene minst 7 ganger. dager før studieopptak.
• Deltakerne må slutte med urtepreparater, urtemedisiner og kosttilskudd, med unntak av multivitaminer, minst 7 dager før studieregistrering.
• Deltakerne må kunne svelge medisiner. Det er akseptabelt å administrere medisiner via et g-rør dersom deltaker har et g-rør. Det er ikke akseptabelt å plassere et g-rør for å levere studiemedisin.

• Deltakerne må ha en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) poengsum på minst 50 og, etter etterforskerens oppfatning, en forventet levealder på minst 6 uker på tidspunktet for studieregistrering.

  • Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Deltakeren må ha tilstrekkelig benmarg og organfunksjon definert som:

  • ANC ≥ 1000/mm3 uten vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter testen
  • Blodplateantall ≥ 50 000/mm^3 uten støtte fra blodplatetransfusjon innen 7 dager etter testen
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL uten støtte fra blodoverføring innen 7 dager etter testen
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin ≤ maksimalt serumkreatinin basert på alder/kjønn (terskelkreatininverdier avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av Centers for Disease Control and Prevention eller kreatininclearance ≥70 mL/ min/1,73 m^2).
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN. For kvalifiseringsformål er ULN for ALT og AST 45 U/L.
  • Totalt bilirubin ≤ ULN eller hvis > ULN så direkte bilirubin ≤ 1,5xULN.
• Deltakere og/eller foresatte har evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.

UTSLUTTELSESKRITERIER - SAMLET STUDIE - ALLE DELTAKERE:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med andre klinisk signifikante medisinske lidelser (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever-, psykiatrisk, GI-sykdom eller annen organdysfunksjon) som etter etterforskerens vurdering kan kompromittere deres evne til å tolerere eller absorbere protokollbehandling eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultater.
• Kvinnelige deltakere som ammer et barn.
• Deltakere med QTc-intervall på > 450 msek på screening-EKG.
• Deltakere med en patogen somatisk eller kjent germline retinoblastom (RB1) genmutasjon.

(A) INKLUDERINGSKRITERIER – KUN DELTAKER I STRATUM A:

• Deltakere med tilbakevendende, progressive eller refraktære Non-WNT Non-SHH (NWNS) Medulloblastom eller Ependymoma som bekreftet gjennom sentral patologigjennomgang.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år ved påmelding.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på tidspunktet for påmelding til denne studien og være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 16 uker etter seponering av studiemedikamentet.
• Mannlige deltakere med farspotensial må være villige til å bruke medisinsk akseptabel prevensjonsform under behandlingen og i 16 uker etter avsluttet behandling.

(A) UTSLUTTELSESKRITERIER – KUN DELTAKER I STRATUM A:

• Deltakere med subependymom eller myxopapillært ependymom.

(B) INKLUDERINGSKRITERIER – KUN DELTAKERE I STRATUM B:

• Deltakere med tilbakevendende, progressive eller refraktære CNS-svulster som bekreftet gjennom sentral patologigjennomgang og hvis diagnose blir behandlet i denne studien.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år ved studieopptakstidspunktet.

• Må oppfylle følgende vekt- og BSA-restriksjoner:

  • For påmelding på dosenivå 0A, må ha en vekt ≥16kg og <32kg.
  • For påmelding på dosenivå 0B, må ha en vekt på ≥32kg og BSA ≥0,55m^2.
  • For påmelding på dosenivå 1, må ha en vekt ≥16kg og BSA ≥0,55m^2.
  • For påmelding på dosenivå 2, må ha en vekt ≥16 kg og BSA≥ 0,63m^2
  • For påmelding på dosenivå 3 eller 4A, må ha en vekt ≥16 kg
  • For påmelding på dosenivå 4B eller 5, må ha en vekt ≥20 kg og ≤106 kg
• Deltakeren må kunne svelge trametinib-tabletter.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på tidspunktet for påmelding til denne studien og være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 16 uker etter seponering av studiemedikamentet.
• Mannlige deltakere med farspotensial må være villige til å bruke medisinsk akseptabel prevensjonsform under behandlingen og i 16 uker etter avsluttet behandling.

(B) UTSLUTTELSESKRITERIER - KUN DELTAKER I STRATUM B: Deltakere som er kvalifisert for denne studien må IKKE oppfylle NOEN av følgende kriterier.

• Deltakere med lavgradig gliom (LGG) eller diffus intrinsisk pontinsk gliom (DIPG).
• Tidligere eksponering for en MEK-hemmer (dvs. trametinib, selumetinib).
• Deltakere med unormal LVEF på screening, definert som > 10 % under nedre normalgrense på screening.
• Deltakere med retinal veneokklusjon (RVO).
• Tidligere eksponering for en MEK-hemmer (dvs. trametinib, selumetinib.

(C) INKLUDERINGSKRITERIER – KUN STRATUM C-DELTAKERE:

• Deltakere med tilbakevendende, progressiv eller refraktær SHH medulloblastom og tilstedeværelse av enten a eller b som bekreftet av sentral patologigjennomgang av tumorprøven: a) tap av kopiantall av 9q b) PTCH1-mutasjon og hvis diagnose behandles i denne studien.
• Alder ≥ 10 år og <40 år ved studieopptakstidspunktet.
• Deltakeren må være skjelettmoden som definert som kvinner med beinalder ≥ 15 år (180 måneder) og menn med beinalder ≥ 17 år (204 måneder). Dette inkluderer deltakere som er innenfor 2 standardavvik av denne verdien (dvs. hvis SD = 11 måneder på beinalder; da vil en mannlig pasient som har en beinalder på 182 måneder være kvalifisert; eller en kvinnelig pasient med en beinalder på 158 måneder .)
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på tidspunktet for påmelding til denne studien og være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 8 måneder etter seponering av studiemedikamentet.
• Mannlige deltakere med farspotensial må være villige til å bruke medisinsk akseptabel prevensjonsform under behandlingen og i 8 måneder etter avsluttet behandling.

(C) UTSLUTTELSESKRITERIER - STRATUM C:

• Eksponering for glattet inhibitor (vismodegib, sonidegib) i løpet av de siste 6 månedene.