SJDAWN: St. Jude Children's Research Hospital Fase 1-undersøgelse, der evaluerer molekylært drevne dubletterapier til børn og unge voksne med tilbagevendende hjernetumorer

Potentielle deltagere vil først blive screenet ved hjælp af screeningens inklusion/udelukkelse vist nedenfor. Hvis de opfylder kravene i screeningsfasen, vil de herefter blive evalueret til optagelse ud fra den samlede undersøgelses inklusionskriterier samt de stratumspecifikke inklusions-/eksklusionskriterier for det gældende stratum, som alle er vist nedenfor.

SCREENING INKLUSIONSKRITERIER - ALLE DELTAGERE:

• Deltagere med tilbagevendende, progressive eller refraktære hjernetumorer.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år på screeningstidspunktet. Undtagelse: Deltagere med recidiverende, progressivt eller refraktært medulloblastom og er ≥ 1 og < 40 år på tidspunktet for undersøgelsesscreeningen er kvalificerede til screening.
• Deltagere og/eller værge har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

SCREENING EKSKLUSIONSKRITERIER - ALLE DELTAGERE:

• Deltagere med en diagnose af recidiverende, progressiv eller refraktær lavgradig gliom (LGG).
• Tidligere eksponering for en CDK4/6-hæmmer (palbociclib, abemaciclib eller ribociclib).
• Deltagere med en historie med klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller repolarisationsabnormiteter.
• Deltagere med nogen historie med QTc-forlængelse (dvs. QTc-interval på > 450 msek).

Deltagere, der opfylder kravene i screeningsfasen, vil herefter blive evalueret til optagelse ud fra den samlede undersøgelses inklusionskriterier samt de stratumspecifikke inklusions-/eksklusionskriterier for det gældende stratum, som alle er vist nedenfor.

INKLUSIONSKRITERIER - SAMLET UNDERSØGELSE - ALLE DELTAGERE:

• Evaluerbar sygdom, som defineret som opfylder et af følgende:

  • Patienter, der har målbar sygdom
  • Patienter med radiologisk mærkbare, men ikke-målbare læsioner (dvs. leptomeningeal sygdom)
  • Patienter med CSF positiv sygdom

• Deltagerne skal have modtaget deres sidste dosis anticancerterapi (inklusive eksperimentel) mindst 4 uger før studieindskrivning.

  • Bemærk: Deltagerne skal have haft tilbagefald med tilbagevendende, progressiv eller refraktær sygdom på eller efter nogen tidligere anticancerbehandling.

• Deltagerne skal have haft deres sidste fraktion af stråling mindst 4 uger før studieoptagelse. Deltagere, der modtog strålebehandling til palliation, skal have fået deres sidste fraktion af stråling mindst 2 uger før studieoptagelse.

  • Bemærk: Deltagerne skal have tilbagefald med tilbagevendende, progressiv eller refraktær sygdom efter enhver tidligere strålebehandling, der ikke anses for palliativ. Palliativ strålebehandling er defineret som lokal lille port RT for at lindre og/eller lindre symptomer. (CSI, helhjerne RT, stort felt/port RT eller stort felt/port multilevel spinal RT vil ikke blive betragtet som palliativ ved nogen dosis.)
• Deltagere, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før studieindskrivning uden planer om eskalering.
• Deltagere, der får kendte stærke inducere og/eller stærke hæmmere af CYP3A4/5, lægemidler, der har et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5, og medicin, der har en kendt risiko for QT-forlængelse, skal seponere disse lægemidler mindst 7 gange. dage før studieoptagelse.
• Deltagerne skal stoppe med urtepræparater, urtemedicin og kosttilskud, med undtagelse af multivitaminer, mindst 7 dage før tilmelding til studiet.
• Deltagerne skal kunne sluge medicin. Det er acceptabelt at administrere medicin via et g-rør, hvis deltageren har et g-rør. Det er ikke acceptabelt at placere et g-rør med det formål at levere undersøgelsesmedicin.

• Deltagerne skal have en Lansky (≤ 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på mindst 50 og, efter investigatorens mening, en forventet levetid på mindst 6 uger på tidspunktet for studietilmelding.

  • Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Deltageren skal have tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion defineret som:

  • ANC ≥ 1000/mm3 uden vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter testen
  • Blodpladetal ≥ 50.000/mm^3 uden støtte fra en blodpladetransfusion inden for 7 dage efter testen
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL uden støtte fra en blodtransfusion inden for 7 dage efter testen
  • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin ≤ det maksimale serumkreatinin baseret på alder/køn (tærskelkreatininværdier afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af Centers for Disease Control and Prevention eller kreatininclearance ≥70 mL/ min/1,73 m^2).
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN. Med henblik på berettigelse er ULN for ALT og AST 45 U/L.
  • Total bilirubin ≤ ULN eller hvis > ULN så direkte bilirubin ≤ 1,5xULN.
• Deltagere og/eller værge har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

EXKLUSIONSKRITERIER - SAMLET UNDERSØGELSE - ALLE DELTAGERE:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med andre klinisk signifikante medicinske lidelser (alvorlige infektioner eller væsentlige hjerte-, lunge-, lever-, psykiatriske, mave-tarm-sygdomme eller andre organdysfunktioner), som efter efterforskerens vurdering kunne kompromittere deres evne til at tolerere eller absorbere protokolterapi eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller resultater.
• Kvindelige deltagere, der ammer et barn.
• Deltagere med QTc-interval på > 450 msek på screening-EKG.
• Deltagere med en patogen somatisk eller kendt germline retinoblastom (RB1) genmutation.

(A) INKLUSIONSKRITERIER - KUN STRATUM A-DELTAGERE:

• Deltagere med tilbagevendende, progressivt eller refraktær ikke-WNT Non-SHH (NWNS) medulloblastom eller ependymom bekræftet gennem central patologisk gennemgang.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år på tilmeldingstidspunktet.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 16 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige deltagere med børnefaderpotentiale skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention under behandlingen og i 16 uger efter behandlingens ophør.

(A) EXKLUSIONSKRITERIER - KUN STRATUM A-DELTAGERE:

• Deltagere med subependymom eller myxopapillært ependymom.

(B) INKLUSIONSKRITERIER - KUN STRATUM B-DELTAGERE:

• Deltagere med tilbagevendende, progressive eller refraktære CNS-tumorer som bekræftet gennem central patologigennemgang, og hvis diagnose er under behandling i denne undersøgelse.
• Alder ≥ 1 år og < 25 år på studieoptagelsestidspunktet.

• Skal opfylde følgende vægt- og BSA-begrænsninger:

  • For tilmelding på dosisniveau 0A, skal have en vægt ≥16 kg og <32 kg.
  • For tilmelding på dosisniveau 0B, skal have en vægt på ≥32 kg og BSA ≥ 0,55m^2.
  • For tilmelding på dosisniveau 1, skal have en vægt ≥16 kg og BSA ≥0,55m^2.
  • For tilmelding på dosisniveau 2 skal have en vægt ≥16 kg og BSA≥ 0,63m^2
  • For tilmelding på dosisniveau 3 eller 4A, skal have en vægt ≥16 kg
  • For tilmelding på dosisniveau 4B eller 5, skal have en vægt ≥20 kg og ≤106 kg
• Deltageren skal kunne sluge trametinib-tabletter.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 16 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige deltagere med børnefaderpotentiale skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention under behandlingen og i 16 uger efter behandlingens ophør.

(B) EXKLUSIONSKRITERIER - KUN STRATUM B-DELTAGERE: Deltagere, der er berettiget til denne undersøgelse, må IKKE opfylde NOGEN af følgende kriterier.

• Deltagere med lavgradig gliom (LGG) eller diffus intrinsisk pontinsk gliom (DIPG).
• Tidligere eksponering for en MEK-hæmmer (dvs. trametinib, selumetinib).
• Deltagere med unormal LVEF på screening, defineret som > 10 % under nedre normalgrænse på screening.
• Deltagere med retinal veneokklusion (RVO).
• Tidligere eksponering for en MEK-hæmmer (dvs. trametinib, selumetinib.

(C) INKLUSIONSKRITERIER - KUN STRATUM C-DELTAGERE:

• Deltagere med recidiverende, progressivt eller refraktært SHH Medulloblastom og tilstedeværelse af enten a eller b som bekræftet ved central patologigennemgang af tumorprøven: a) tab af kopiantal af 9q b) PTCH1-mutation og hvis diagnose behandles i denne undersøgelse.
• Alder ≥ 10 år og <40 år på studieoptagelsestidspunktet.
• Deltageren skal være skeletmoden som defineret som kvinder med en knoglealder ≥ 15 år (180 måneder) og mænd med en knoglealder ≥ 17 år (204 måneder). Dette inkluderer deltagere, der er inden for 2 standardafvigelser af denne værdi (dvs. hvis SD = 11 måneder på knoglealder; så vil en mandlig patient med en knoglealder på 182 måneder være berettiget; eller en kvindelig patient med en knoglealder på 158 måneder .)
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 8 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige deltagere med børnefaderpotentiale skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention under behandlingen og i 8 måneder efter behandlingens ophør.

(C) EXKLUSIONSKRITERIER - STRATUM C:

• Eksponering for glattet hæmmer (vismodegib, sonidegib) inden for de sidste 6 måneder.