SJDAWN: Studie 1. fáze výzkumné nemocnice St. Jude Children's Research hodnotící molekulárně řízené dubletové terapie pro děti a mladé dospělé s recidivujícími nádory mozku

Potenciální účastníci budou nejprve prověřováni pomocí níže uvedeného screeningového zařazení/vyloučení. Pokud splňují požadavky screeningové fáze, budou poté vyhodnoceni pro zařazení na základě kritérií pro zařazení do celkové studie, jakož i kritérií pro zařazení/vyloučení specifických pro příslušnou vrstvu, která jsou všechna uvedena níže.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PROJEKTU – VŠICHNI ÚČASTNÍCI:

• Účastníci s recidivujícími, progresivními nebo rezistentními nádory mozku.
• Věk ≥ 1 rok a < 25 let v době screeningu. Výjimka: Účastníci s rekurentním, progresivním nebo refrakterním meduloblastomem, kteří jsou ve věku ≥ 1 a < 40 let v době screeningu studie, jsou způsobilí pro screening.
• Účastníci a/nebo opatrovníci mají schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a jsou ochotni jej podepsat podle institucionálních směrnic.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ PROJEKTU – VŠICHNI ÚČASTNÍCI:

• Účastníci s diagnózou rekurentního, progresivního nebo refrakterního gliomu nízkého stupně (LGG).
• Předchozí expozice inhibitoru CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib nebo ribociclib).
• Účastníci s anamnézou klinicky významných, nekontrolovaných srdečních onemocnění a/nebo repolarizačních abnormalit.
• Účastníci s jakoukoli anamnézou prodloužení QTc (tj. QTc interval > 450 msec).

Účastníci, kteří splňují požadavky screeningové fáze, budou poté vyhodnoceni pro zařazení na základě kritérií pro zařazení do celkové studie, jakož i kritérií pro zařazení/vyloučení specifických pro příslušnou vrstvu, která jsou všechna uvedena níže.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – CELKOVÉ STUDIE – VŠICHNI ÚČASTNÍCI:

• Hodnotitelné onemocnění, jak je definováno jako splnění některé z následujících podmínek:

  • Pacienti, kteří mají měřitelnou nemoc
  • Pacienti s radiologicky rozpoznatelnými, ale neměřitelnými lézemi (tj. leptomeningeální onemocnění)
  • Pacienti s CSF pozitivním onemocněním

• Účastníci museli dostat svou poslední dávku protinádorové terapie (včetně experimentální) alespoň 4 týdny před zařazením do studie.

  • Poznámka: Účastníci musí mít relaps s recidivujícím, progresivním nebo refrakterním onemocněním při jakékoli předchozí protinádorové terapii nebo po ní.

• Účastníci musí mít poslední část záření alespoň 4 týdny před zápisem do studie. Účastníci, kteří podstoupili radiační terapii pro paliaci, museli podstoupit poslední část záření alespoň 2 týdny před zařazením do studie.

  • Poznámka: Účastníci musí mít relaps s recidivujícím, progresivním nebo refrakterním onemocněním po jakékoli předchozí radiační terapii, která není považována za paliativní. Paliativní radiační terapie je definována jako lokální RT s malým portem ke zmírnění a/nebo zmírnění symptomů. (CSI, RT celého mozku, RT velkého pole/portu nebo víceúrovňová spinální RT pole/portu nebudou považovány za paliativní v žádné dávce.)
• Účastníci, kteří dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo snižující se dávce alespoň 1 týden před zařazením do studie bez plánů na eskalaci.
• Účastníci, kteří dostávají známé silné induktory a/nebo silné inhibitory CYP3A4/5, léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5, a léky, které nesou známé riziko prodloužení QT intervalu, musí tyto léky vysadit alespoň 7 dnů před zápisem do studia.
• Účastníci musí vysadit bylinné přípravky, bylinné léky a doplňky stravy, s výjimkou multivitaminů, alespoň 7 dní před zařazením do studie.
• Účastníci musí být schopni spolknout léky. Je přijatelné podávat léky prostřednictvím g-trubice, pokud má účastník g-tubu. Není přijatelné umístit g-zkumavku za účelem podávání studovaného léku.

• Účastníci musí mít skóre Lansky (≤ 16 let) nebo Karnofsky (> 16 let) alespoň 50 a podle názoru zkoušejícího musí mít v době zápisu do studie minimální očekávanou délku života alespoň 6 týdnů.

  • Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Účastník musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů definovanou jako:

  • ANC ≥ 1000/mm3 bez podpory růstovým faktorem do 7 dnů od testu
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm^3 bez podpory transfuze krevních destiček do 7 dnů od testu
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl bez podpory krevní transfuze do 7 dnů od testu
  • Clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin ≤ maximální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví (prahové hodnoty kreatininu odvozené ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí nebo clearance kreatininu ≥70 ml/ min/1,73 m^2).
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN. Pro účely způsobilosti je ULN ALT a AST 45 U/L.
  • Celkový bilirubin ≤ ULN nebo pokud > ULN, pak přímý bilirubin ≤ 1,5x ULN.
• Účastníci a/nebo opatrovníci mají schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a jsou ochotni jej podepsat podle institucionálních směrnic.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA - CELKOVÉ STUDIE - VŠICHNI ÚČASTNÍCI:

• Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s jinými klinicky významnými zdravotními poruchami (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní, psychiatrická, GI nebo jiná orgánová dysfunkce), které by podle úsudku výzkumníka mohly ohrozit jejich schopnost tolerovat nebo absorbovat protokolární terapii nebo by narušovaly postupy studie nebo výsledky.
• Účastnice, které kojí dítě.
• Účastníci s QTc intervalem > 450 ms na screeningovém EKG.
• Účastníci s patogenní somatickou nebo známou mutací genu zárodečného retinoblastomu (RB1).

(A) KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – POUZE ÚČASTNÍCI STRATUMA A:

• Účastníci s rekurentním, progresivním nebo refrakterním non-WNT non-SHH (NWNS) meduloblastomem nebo ependymomem potvrzeným centrálním patologickým přehledem.
• Věk ≥ 1 rok a < 25 let v době zápisu.
• Účastnice ve fertilním věku musí mít v době zařazení do této studie negativní těhotenský test a musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a 16 týdnů po vysazení studovaného léku.
• Mužští účastníci s potenciálem zplodit dítě musí být ochotni používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce během léčby a 16 týdnů po jejím ukončení.

(A) KRITÉRIA VYLOUČENÍ – POUZE ÚČASTNÍCI STRATUMA A:

• Účastníci se subependymomem nebo myxopapilárním ependymomem.

(B) KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – POUZE ÚČASTNÍCI STRATUMA B:

• Účastníci s recidivujícími, progresivními nebo refrakterními nádory CNS potvrzenými centrálním patologickým přehledem a jejichž diagnóza je léčena v této studii.
• Věk ≥ 1 rok a < 25 let v době zápisu do studia.

• Musí splňovat následující omezení hmotnosti a BSA:

  • Pro zařazení do dávkových úrovní 0A musí mít hmotnost ≥16 kg a <32kg.
  • Pro zařazení do dávkové úrovně 0B musí mít hmotnost ≥32 kg a BSA ≥ 0,55 m^2.
  • Pro zařazení do dávkové úrovně 1 musí mít hmotnost ≥16 kg a BSA ≥0,55 m^2.
  • Pro zařazení do dávkové úrovně 2 musí mít hmotnost ≥ 16 kg a BSA ≥ 0,63 m^2
  • Pro zařazení do úrovně dávek 3 nebo 4A musí mít hmotnost ≥16 kg
  • Pro zařazení do úrovně dávek 4B nebo 5 musí mít hmotnost ≥20 kg a ≤106 kg
• Účastník musí být schopen polykat tablety trametinibu.
• Účastnice ve fertilním věku musí mít v době zařazení do této studie negativní těhotenský test a musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a 16 týdnů po vysazení studovaného léku.
• Mužští účastníci s potenciálem zplodit dítě musí být ochotni používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce během léčby a 16 týdnů po jejím ukončení.

(B) KRITÉRIA VYLOUČENÍ – POUZE ÚČASTNÍCI STRATUMA B: Účastníci způsobilí pro tuto studii NESMÍ splňovat ŽÁDNÉ z následujících kritérií.

• Účastníci s nízkým stupněm gliomu (LGG) nebo difúzním vnitřním pontinským gliomem (DIPG).
• Předchozí expozice inhibitoru MEK (tj. trametinib, selumetinib).
• Účastníci s abnormální LVEF při screeningu, definovanou jako > 10 % pod spodní hranicí normálu při screeningu.
• Účastníci s okluzí retinální žíly (RVO).
• Předchozí expozice inhibitoru MEK (tj. trametinibu, selumetinibu.

(C) KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – POUZE ÚČASTNÍCI STRATUMA C:

• Účastníci s rekurentním, progresivním nebo refrakterním meduloblastomem SHH a přítomností buď a nebo b, jak bylo potvrzeno centrálním patologickým hodnocením vzorku nádoru: a) ztráta počtu kopií 9q b) mutace PTCH1 a jejichž diagnóza je léčena v této studii.
• Věk ≥ 10 let a <40 let v době zápisu do studia.
• Účastník musí být kostrově zralý, jak je definováno jako ženy s kostním věkem ≥ 15 let (180 měsíců) a muži s kostním věkem ≥ 17 let (204 měsíců). To zahrnuje účastníky, kteří jsou v rozmezí 2 směrodatných odchylek od této hodnoty (tj. pokud SD = 11 měsíců kostního věku; pak by byl způsobilý muž, který má kostní věk 182 měsíců; nebo pacientka s kostním věkem 158 měsíců .)
• Účastnice ve fertilním věku musí mít v době zařazení do této studie negativní těhotenský test a musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a 8 měsíců po vysazení studovaného léku.
• Mužští účastníci s potenciálem zplodit dítě musí být ochotni používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce během léčby a 8 měsíců po jejím ukončení.

(C) KRITÉRIA VYLOUČENÍ – STRATUM C:

• Expozice vyhlazeným inhibitorům (vismodegib, sonidegib) během posledních 6 měsíců.