SJDAWN: Estudo de Fase 1 do St. Jude Children's Research Hospital avaliando terapias duplas de base molecular para crianças e adultos jovens com tumores cerebrais recorrentes

Os participantes em potencial serão primeiro selecionados usando a inclusão/exclusão de triagem mostrada abaixo. Se eles atenderem aos requisitos da fase de triagem, serão avaliados para inscrição com base nos critérios de inclusão do estudo geral, bem como nos critérios de inclusão/exclusão específicos do estrato para o estrato aplicável, todos mostrados abaixo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE TRIAGEM - TODOS OS PARTICIPANTES:

• Participantes com tumores cerebrais recorrentes, progressivos ou refratários.
• Idade ≥ 1 ano e < 25 anos no momento da triagem. Exceção: Os participantes com meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário e com ≥ 1 e < 40 anos de idade no momento da triagem do estudo são elegíveis para triagem.
• Os participantes e/ou responsável têm a capacidade de compreender e a vontade de assinar um termo de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE TRIAGEM - TODOS OS PARTICIPANTES:

• Participantes com diagnóstico de glioma de baixo grau (LGG) recorrente, progressivo ou refratário.
• Exposição prévia a um inibidor de CDK4/6 (palbociclib, abemaciclib ou ribociclib).
• Participantes com histórico de doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades de repolarização.
• Participantes com qualquer histórico de prolongamento do intervalo QTc (i.e. intervalo QTc > 450 ms).

Os participantes que atenderem aos requisitos da fase de triagem serão avaliados para inscrição com base nos critérios de inclusão do estudo geral, bem como nos critérios de inclusão/exclusão específicos do estrato para o estrato aplicável, todos mostrados abaixo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - ESTUDO GERAL - TODOS OS PARTICIPANTES:

• Doença avaliável, conforme definida como atendendo a qualquer um dos seguintes:

  • Pacientes com doença mensurável
  • Pacientes com lesões discerníveis radiologicamente, mas não mensuráveis ​​(ou seja, doença leptomeníngea)
  • Pacientes com doença de LCR positivo

• Os participantes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena (incluindo experimental) pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.

  • Nota: Os participantes devem ter recaído com doença recorrente, progressiva ou refratária durante ou após qualquer terapia anticancerígena anterior.

• Os participantes devem ter recebido sua última fração de radiação pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo. Os participantes que receberam radioterapia para paliação devem ter recebido sua última fração de radiação pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo.

  • Nota: Os participantes devem ter recaído com doença recorrente, progressiva ou refratária após qualquer radioterapia anterior que não seja considerada paliativa. A radioterapia paliativa é definida como RT local de pequena porta para aliviar e/ou paliar os sintomas. (CSI, RT de cérebro inteiro, RT de campo/porta grande ou RT espinhal multinível de campo/porta grande não serão considerados paliativos em nenhuma dose.)
• Os participantes que estão recebendo corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo, sem planos de escalonamento.
• Os participantes que estão recebendo fortes indutores e/ou inibidores fortes do CYP3A4/5, medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados pelo CYP3A4/5 e medicamentos que apresentam um risco conhecido de prolongamento do intervalo QT devem descontinuar esses medicamentos pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo.
• Os participantes devem descontinuar as preparações à base de ervas, medicamentos fitoterápicos e suplementos dietéticos, com exceção dos multivitamínicos, pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo.
• Os participantes devem ser capazes de engolir a medicação. É aceitável administrar medicamentos por meio de um tubo g se o participante tiver um tubo g. Não é aceitável colocar um tubo g com a finalidade de administrar a medicação do estudo.

• Os participantes devem ter uma pontuação de Lansky (≤ 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) de pelo menos 50 e, na opinião do investigador, uma expectativa de vida mínima de pelo menos 6 semanas no momento da inscrição no estudo.

  • Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• O participante deve ter medula óssea adequada e função de órgão definida como:

  • ANC ≥ 1000/mm3 sem suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias após o teste
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm^3 sem suporte de transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após o teste
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL sem suporte de transfusão de sangue até 7 dias após o teste
  • Depuração de creatinina ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 ou creatinina sérica ≤ a creatinina sérica máxima com base na idade/sexo (valores limiares de creatinina derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de estatura e comprimento da criança publicados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças ou depuração de creatinina ≥70 mL/ min/1,73 m^2).
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN. Para fins de elegibilidade, o LSN de ALT e AST é de 45 U/L.
  • Bilirrubina total ≤ LSN ou se > LSN então bilirrubina direta ≤ 1,5xULN.
• Os participantes e/ou responsável têm a capacidade de compreender e a vontade de assinar um termo de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - ESTUDO GERAL - TODOS OS PARTICIPANTES:

• Participantes recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com outros distúrbios médicos clinicamente significativos (infecções graves ou doenças cardíacas, pulmonares, hepáticas, psiquiátricas, GI ou outras disfunções orgânicas significativas) que, no julgamento do investigador, possam comprometer sua capacidade de tolerar ou absorver a terapia de protocolo ou interferir nos procedimentos do estudo ou resultados.
• Participantes do sexo feminino que estão amamentando uma criança.
• Participantes com intervalo QTc > 450 ms no ECG de triagem.
• Participantes com uma mutação genética somática ou conhecida do retinoblastoma germinativo (RB1) patogênico.

(A) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - APENAS PARTICIPANTES DO ESTRATO A:

• Participantes com meduloblastoma ou ependimoma não WNT não SHH (NWNS) recorrente, progressivo ou refratário, conforme confirmado por meio de revisão patológica central.
• Idade ≥ 1 ano e < 25 anos no momento da inscrição.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no momento da inscrição neste estudo e estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por 16 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Os participantes do sexo masculino com potencial para paternidade infantil devem estar dispostos a usar uma forma de contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento e por 16 semanas após a interrupção do tratamento.

(A) CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - APENAS PARA PARTICIPANTES DO ESTRATO A:

• Participantes com subependimoma ou ependimoma mixopapilar.

(B) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - APENAS PARTICIPANTES DO ESTRATO B:

• Participantes com tumores do SNC recorrentes, progressivos ou refratários confirmados por meio de revisão patológica central e cujo diagnóstico está sendo tratado neste estudo.
• Idade ≥ 1 ano e < 25 anos no momento da inscrição no estudo.

• Deve atender às seguintes restrições de peso e BSA:

  • Para inscrição nos níveis de dose 0A, deve ter um peso ≥16kg e <32kg.
  • Para inscrição no nível de dose 0B, deve ter peso ≥32kg e BSA ≥ 0,55m^2.
  • Para inscrição no nível de dose 1, deve ter peso ≥16kg e BSA ≥0,55m^2.
  • Para inscrição no nível de dose 2, deve ter peso ≥16kg e BSA≥ 0,63m^2
  • Para inscrição nos níveis de dose 3 ou 4A, deve ter um peso ≥16kg
  • Para inscrição nos níveis de dose 4B ou 5, deve ter peso ≥20kg e ≤106kg
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos de trametinibe.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no momento da inscrição neste estudo e estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por 16 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Os participantes do sexo masculino com potencial para paternidade infantil devem estar dispostos a usar uma forma de contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento e por 16 semanas após a interrupção do tratamento.

(B) CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - APENAS PARTICIPANTES DO ESTADO B: Os participantes elegíveis para este estudo NÃO devem atender a NENHUM dos seguintes critérios.

• Participantes com Glioma de Baixo Grau (LGG) ou Glioma Pontino Difuso Intrínseco (DIPG).
• A exposição anterior a um inibidor de MEK (ou seja, trametinib, selumetinib).
• Participantes com FEVE anormal na triagem, definida como > 10% abaixo do limite inferior do normal na triagem.
• Participantes com oclusão da veia da retina (RVO).
• A exposição anterior a um inibidor de MEK (ou seja, trametinib, selumetinib.

(C) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - APENAS PARA PARTICIPANTES DO ESTRATO C:

• Participantes com meduloblastoma SHH recorrente, progressivo ou refratário e presença de a ou b, conforme confirmado pela revisão patológica central da amostra do tumor: a) perda do número de cópias de 9q b) mutação PTCH1 e cujo diagnóstico está sendo tratado neste estudo.
• Idade ≥ 10 anos e <40 anos no momento da inscrição no estudo.
• O participante deve ser esqueleticamente maduro, definido como mulheres com idade óssea ≥ 15 anos (180 meses) e homens com idade óssea ≥ 17 anos (204 meses). Isso inclui participantes que estão dentro de 2 desvios padrão desse valor (ou seja, se SD = 11 meses na idade óssea; então um paciente do sexo masculino com idade óssea de 182 meses seria elegível; ou uma paciente do sexo feminino com idade óssea de 158 meses .)
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no momento da inscrição neste estudo e estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 8 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Os participantes do sexo masculino com potencial para paternidade infantil devem estar dispostos a usar uma forma de contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento e por 8 meses após a interrupção do tratamento.

(C) CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - ESTRATO C:

• Exposição ao inibidor suavizado (vismodegib, sonidegib) nos últimos 6 meses.