SJDAWN: A St. Jude Gyermekkutató Kórház 1. fázisú vizsgálata visszatérő agydaganatban szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek molekulárisan vezérelt duplaterápiáinak értékeléséről

A potenciális résztvevőket először az alább látható szűrési felvétel/kizárás segítségével szűrik. Ha megfelelnek a szűrési szakasz követelményeinek, akkor az átfogó vizsgálat felvételi kritériumai, valamint az adott rétegre vonatkozó rétegspecifikus beválasztási/kizárási kritériumok alapján értékelik őket, amelyek mindegyike az alábbiakban látható.

SZŰRÉS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI – MINDEN RÉSZTVEVŐ:

• Visszatérő, progresszív vagy refrakter agydaganatban szenvedők.
• Életkor ≥ 1 év és < 25 év a szűrés időpontjában. Kivétel: Azok a résztvevők, akik visszatérő, progresszív vagy refrakter medulloblasztómában szenvednek, és életkoruk ≥ 1 és < 40 év a vizsgálati szűrés időpontjában, jogosultak a szűrésre.
• A résztvevők és/vagy gyám képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot az intézményi irányelveknek megfelelően.

SZŰRÉS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI – MINDEN RÉSZTVEVŐ:

• Azok a résztvevők, akiknél visszatérő, progresszív vagy refrakter alacsony fokozatú gliómát (LGG) diagnosztizáltak.
• Korábbi expozíció CDK4/6 inhibitorral (palbociclib, abemaciclib vagy ribociclib).
• Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős, nem kontrollált szívbetegség és/vagy repolarizációs rendellenesség szerepel.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében QTc-megnyúlás szerepel (pl. QTc intervallum > 450 ms).

Azok a résztvevők, akik megfelelnek a szűrési szakasz követelményeinek, ezután az átfogó vizsgálat felvételi kritériumai, valamint a vonatkozó rétegre vonatkozó rétegspecifikus bevonási/kizárási kritériumok alapján kerülnek értékelésre, amelyek mindegyike az alábbiakban látható.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – ÁLTALÁNOS TANULMÁNY – MINDEN RÉSZTVEVŐ:

• Értékelhető betegség, amelynek meghatározása szerint megfelel a következők bármelyikének:

  • Mérhető betegségben szenvedő betegek
  • Radiológiailag észlelhető, de nem mérhető elváltozásokkal rendelkező betegek (pl. leptomeningealis betegség)
  • CSF-pozitív betegségben szenvedő betegek

• A résztvevőknek meg kell kapniuk az utolsó adag rákellenes terápiát (beleértve a kísérleti terápiát is) legalább 4 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek kiújuló, progresszív vagy refrakter betegségben kell visszaesniük bármely korábbi rákellenes kezelés során vagy azt követően.

• A résztvevőknek legalább 4 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapniuk az utolsó sugárzást. Azoknak a résztvevőknek, akik sugárkezelésben részesültek palliáció céljából, legalább 2 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapniuk az utolsó besugárzást.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek visszatérő, progresszív vagy refrakter betegségben kell visszaesniük minden olyan korábbi sugárkezelés után, amely nem tekinthető palliatívnak. A palliatív sugárterápia a helyi kis port RT a tünetek enyhítésére és/vagy enyhítésére. (A CSI, a teljes agy RT, a nagy mező/port RT vagy a nagy mező/port többszintű spinális RT semmilyen dózisban sem tekinthető palliatívnak.)
• Azoknak a résztvevőknek, akik kortikoszteroidokat kapnak, stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 1 hétig a vizsgálatba való beiratkozás előtt, anélkül, hogy eszkalációt terveznének.
• Azoknak a résztvevőknek, akik a CYP3A4/5 ismert erős induktorait és/vagy erős inhibitorait, szűk terápiás ablakkal rendelkező és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódó gyógyszereket, valamint olyan gyógyszereket kapnak, amelyeknél ismert a QT-megnyúlás kockázata, legalább 7 alkalommal fel kell függeszteniük ezeket a gyógyszereket. nappal a tanulmányi beiratkozás előtt.
• A résztvevőknek a tanulmányi beiratkozás előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk a gyógynövénykészítmények, gyógynövényalapú gyógyszerek és étrend-kiegészítők fogyasztását, a multivitaminok kivételével.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük a gyógyszer lenyelésére. Elfogadható a gyógyszer beadása g-csövön keresztül, ha a résztvevőnek van g-csöve. Nem fogadható el a g-cső elhelyezése a vizsgálati gyógyszer szállítása céljából.

• A résztvevők Lansky (≤ 16 év) vagy Karnofsky (> 16 év) pontszáma legalább 50, és a vizsgáló véleménye szerint a minimális várható élettartamuk legalább 6 hét a tanulmányba való beiratkozás időpontjában.

  • Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A résztvevőnek megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval kell rendelkeznie, az alábbiak szerint:

  • ANC ≥ 1000/mm3 növekedési faktor támogatás nélkül a tesztet követő 7 napon belül
  • Thrombocytaszám ≥ 50 000/mm^3 vérlemezke-transzfúzió nélkül a vizsgálatot követő 7 napon belül
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl vérátömlesztés nélkül a vizsgálatot követő 7 napon belül
  • Kreatinin-clearance ≥ 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin ≤ a maximális szérum kreatinin az életkor/nem alapján (a kreatinin küszöbértéke, amely a Schwartz-képletből származik a GFR becslésére, a Centers for Disease Control and Prevention által közzétett gyermek hosszra és testalkatra vonatkozó adatok vagy kreatinin-clearance ≥70 ml/ min/1,73 m^2).
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 x ULN. A jogosultság szempontjából az ALT és az AST ULN értéke 45 U/L.
  • Összes bilirubin ≤ ULN, vagy ha > ULN, akkor direkt bilirubin ≤ 1,5xULN.
• A résztvevők és/vagy gyám képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot az intézményi irányelveknek megfelelően.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – ÁLTALÁNOS VIZSGÁLAT – MINDEN RÉSZTVEVŐ:

• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Egyéb klinikailag jelentős egészségügyi rendellenességben szenvedő résztvevők (súlyos fertőzések vagy jelentős szív-, tüdő-, máj-, pszichiátriai, GI-betegség vagy egyéb szervi diszfunkció), amelyek a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztethetik a protokollterápia tolerálhatóságát vagy felszívódását, vagy zavarhatják a vizsgálati eljárásokat. vagy eredményeket.
• Gyermeket szoptató női résztvevők.
• Olyan résztvevők, akiknél a QTc-intervallum > 450 msec az EKG szűrésen.
• Patogén szomatikus vagy ismert csíravonali retinoblasztóma (RB1) génmutációval rendelkező résztvevők.

(A) BEVÉTEL KRITÉRIUMAI – CSAK A RÉSZTVEVŐKNEK:

• Kiújuló, progresszív vagy refrakter, nem WNT nem SHH (NWNS) medulloblasztómában vagy ependimomában szenvedő résztvevők, amint azt a központi patológiai áttekintés megerősítette.
• Életkor ≥ 1 év és < 25 év a beiratkozáskor.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való beiratkozáskor, és hajlandónak kell lenniük rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 16 hétig.
• A gyermeknemző képességű férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük az orvosilag elfogadható fogamzásgátlás alkalmazására a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 16 hétig.

(A) KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – CSAK A RÉSZTVEVŐKNEK:

• Subependimomában vagy myxopapilláris ependimomában szenvedő résztvevők.

(B) BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – CSAK B. RÉSZTVEVŐKNEK:

• Azok a résztvevők, akiknek visszatérő, progresszív vagy refrakter központi idegrendszeri daganata van, amint azt a központi patológiai áttekintés megerősítette, és akiknek a diagnózisát ebben a vizsgálatban kezelik.
• Életkor ≥ 1 év és < 25 év a tanulmányi beiratkozás időpontjában.

• Meg kell felelnie a következő súly- és BSA-korlátozásoknak:

  • A 0A adagolási szintekre való felvételhez 16 kg-nál ≥ 32 kg-nál nagyobb súlyúnak kell lennie.
  • A 0B dózisszintre való felvételhez ≥32 kg súlyúnak és ≥ 0,55 m^2 BSA-nak kell lennie.
  • Az 1. dózisszintre való felvételhez ≥16 kg súlyúnak és ≥0,55 m^2 BSA-nak kell lennie.
  • A 2. dózisszintre való beiratkozáshoz 16 kg-nál nagyobb súlyúnak és 0,63 m^2-es testtömegnek kell lennie.
  • A 3. vagy 4A dózisszintre való felvételhez 16 kg-nál nagyobb súlyúnak kell lennie
  • A 4B vagy 5-ös dózisszintre való beiratkozáshoz ≥20 kg és ≤106 kg súlyúnak kell lennie
• A résztvevőnek le kell tudnia nyelni a trametinib tablettát.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való beiratkozáskor, és hajlandónak kell lenniük rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 16 hétig.
• A gyermeknemző képességű férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük az orvosilag elfogadható fogamzásgátlás alkalmazására a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 16 hétig.

(B) KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – CSAK B. RÉSZTÉT RÉSZTVEVŐKNEK: A vizsgálatban részt vevő résztvevők NEM felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem.

• Alacsony fokozatú gliomában (LGG) vagy diffúz belső pontine gliomában (DIPG) szenvedő résztvevők.
• MEK-gátlóval való korábbi expozíció (pl. trametinib, szelumetinib).
• Azok a résztvevők, akiknél a szűrés során abnormális LVEF-érték alakult ki, a definíció szerint > 10%-kal a normál érték alsó határa alatt.
• Retina véna elzáródásban (RVO) szenvedő résztvevők.
• MEK-gátlóval való korábbi expozíció (azaz trametinib, szelumetinib.

(C) BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – CSAK A C STRATUM RÉSZTVEVŐI:

• Kiújuló, progresszív vagy refrakter SHH medulloblasztómában szenvedő résztvevők, akiknél az a vagy a b jelenléte a tumorminta központi patológiai vizsgálata alapján megerősített: a) 9q kópiaszám elvesztése b) PTCH1 mutáció, és akiknek a diagnózisát ebben a vizsgálatban kezelik.
• Életkor ≥ 10 év és <40 év a tanulmányi beiratkozás időpontjában.
• A résztvevőnek csontvázlag érettnek kell lennie, a definíció szerint 15 évnél (180 hónapnál) vagy ≥ 17 évesnél (204 hónapnál) idősebb férfiaknál. Ez magában foglalja azokat a résztvevőket, akik 2 szóráson belül vannak ettől az értéktől (azaz ha SD = 11 hónap csontkor esetén; akkor egy 182 hónapos csontkorú férfi beteg lenne alkalmas; vagy egy nőbeteg, akinek csontkora 158 hónap .)
• A fogamzóképes női résztvevőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való beiratkozáskor, és hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 8 hónapig.
• A gyermeknemző képességű férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük az orvosilag elfogadható fogamzásgátlás alkalmazására a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 8 hónapig.

(C) KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – C STRATUM:

• Kisimított inhibitor (vismodegib, sonidegib) hatás az elmúlt 6 hónapban.